Беспрецедентный взгляд на домен 1, подобный протеину даблкортинкиназы (DCLK1), может дать ключ к разгадке того, как он способствует образованию и прогрессированию рака.
DCLK1 – это белок, который собирает каркасы внутри клеток, называемых микротрубочками.
Эти похожие на веревку структуры придают клеткам форму, обеспечивают движение и деление клеток и имеют решающее значение для роста и распространения раковых клеток. Более чем в каждом десятом раке желудка присутствуют дефектные формы DCLK1, которые также были обнаружены при раке почек, прямой кишки и поджелудочной железы.
Ученые Института Уолтера и Элизы Холл доктор Ониша Патель и доктор Изабель Люсет использовали австралийский синхротрон, чтобы выявить трехмерную структуру части DCLK1, известной как «киназный домен».
Работая с профессором Маттиасом Эрнстом и доктором Майклом Бухертом из Института онкологических исследований Оливии Ньютон-Джон, команда смогла точно определить части DCLK1, которые могут работать неправильно в раковых клетках, предоставив новую информацию о том, как функционирует белок.
Исследование опубликовано в журнале Structure.
Доктор Люсет сказал, что в здоровых клетках DCLK1 может контролировать свою собственную функцию, гарантируя, что он только собирает микротрубочки в нужное время. «Мы можем думать о киназном домене DCLK1 как о встроенной контролирующей единице для белка», – сказала она. «Домен киназы находится отдельно от части белка, который собирает микротрубочки, и может включать или выключать сборку микротрубочек по мере необходимости.
«Сложность наличия этих двух разных компонентов в одном белке до сих пор мешала нашему пониманию того, как DCLK1 функционирует нормально и что идет не так при раке. Мы решили сосредоточиться только на регуляторном киназном домене DCLK1, потому что знали, что это часть DCLK1, которая часто изменяется при раке », – сказал доктор Люсет.
По словам доктора Пателя, команда создала подробную карту домена киназы DCLK1 с использованием австралийского синхротрона, предоставив новую информацию о том, как функционирует часть белка.
«Посмотрев на структуру киназного домена на атомном уровне, мы теперь можем понять эффект связанных с раком мутаций, расположенных в этой области», – сказала она. «Эти мутации могут привести к непрерывному построению микротрубочек с помощью DCLK1 и, как следствие, к хаотическому делению клеток, которое является признаком рака.
«Созданная нами структура белка позволяет нам точно определить важный трехмерный карман внутри DCLK1. Мы надеемся, что это станет первым шагом к разработке лекарства, которое точно нацелено на DCLK1 и предотвратит рост рака.
Подобные белковые структуры были использованы для разработки противораковых агентов, которые сейчас используются в клинической практике, поэтому мы надеемся, что наши исследования могут найти аналогичное применение в будущем », – сказал д-р Патель.