"История началась около трех лет назад, когда доктор. «Нгелес Гарка-Касорла, нейропедиатр больницы Сан-Хуан-де-Диос и профессор Университета Барселоны, связался с нами по поводу одного из своих пациентов, у которого была атипичная форма синдрома Ретта с тяжелой энцефалопатией», – объясняет доктор. Ксавье Альтафадж, руководитель исследования и член нейрофармакологического отделения IDIBELL-UB, возглавляемого доктором. Франсиско Сируэла.
При оценке экзома этого пациента генетики Сан-Хуан-де-Диос (д-р. Джудит Армстронг) идентифицировала мутацию, которая затрагивает кодирующий ген субъединицы глутаматных рецепторов типа NMDA. «Наша исследовательская группа специализируется на изучении рецепторов этого типа, которые в физиологических условиях связаны с процессами обучения, памятью, развитием нервной системы и пластичностью нейронов, и которые являются основными участниками передачи возбуждения и функции нейронов», – добавляет Альтафадж.
Медицинская бригада HSJD и доктор. Группа Альтафадж была заинтересована в том, чтобы выяснить, может ли мутация пациентки в какой-то степени быть причиной ее инвалидности.
Для этого команда Dr. Дэвид Сото (UB-IDIBAPS) провел несколько функциональных исследований, которые позволили им доказать, что мутация резко снижает активность глутаматного канала.
С этими результатами группа Dr. Альтафадж начал вторую серию клеточных, физиологических и биохимических исследований с участием доктора. Карлес Синдреу (UB), доктор. lex Bays (IIB Sant Pau) и Dr.
Франсиско Сируэла (IDIBELL-UB), чтобы охарактеризовать последствия потери функции мутировавших рецепторов.
В то же время вычислительные исследования, проведенные доктором.
Mireia Olivella (UVic) показала, что мутация последовательности рецептора глутамата, потенциально ответственная за симптомы пациента, изменила структуру рецептора, уменьшив размер поры канала и, таким образом, его сродство к глутамату, как это было впоследствии подтверждено в экспериментальный уровень. Глутамат – главный возбуждающий нейромедиатор центральной нервной системы; Следовательно, если активность канала этого рецептора нарушена, потребление кальция может быть уменьшено, что приведет к явному снижению нейрональной функции.
«Учитывая все это, у нас было два варианта», – говорит д-р. Альтафадж: «либо мы потратили годы на разработку персонализированного препарата или терапевтического подхода для конкретной коррекции гипофизиологии пораженных рецепторов, либо мы искали существующее лекарство или соединение, способное увеличить функциональность этих рецепторов, усиливая их активность и улучшая потребление кальция. Мы столкнулись с ситуацией, зависящей от времени, поскольку процессы развития нервной системы имеют решающее значение в возрасте пациента, и поэтому мы выбрали второй вариант."
Для активации рецепторам NMDA требуется одновременное присутствие глутамата и аминокислот глицина или серина, которые действуют как коагонисты.
Зная, что глицин также действует на другие типы рецепторов, исследователи IDIBELL предложили вводить D-серин – уже коммерциализированную пищевую добавку, простую в применении и без побочных эффектов – для улучшения активации рецепторов и восстановления глутаматергической передачи. Исследования in vitro на клеточных линиях и первичных культурах показали, что добавление D-серина усиливает активность мутированных рецепторов. Эти результаты привели доктора. ngeles Garca-Cazorla, с согласия родителей пациента, начать диету с добавлением D-серина.
Перспективное лечение без побочных эффектов. Наблюдение за пациентом у доктора. ngeles Garca-Cazorla и Anna Lpez (HSJD показали, что диетические добавки с D-серином могут быть связаны со значительным улучшением симптомов пациента как на моторном, так и на когнитивном уровне). «Пациент может развивать базовые двигательные задачи, о которых нельзя было даже подумать в начале лечения 17 месяцев назад. Мы могли бы сказать, что пациентка подключена к внешнему миру, который ее окружает, и это представляет собой важный и неизбежный шаг к установлению новых нейронных связей », – сказал доктор.
Альтафадж описывает.
Исследователи осторожны, но в то же время оптимистичны: «результаты, которые мы наблюдаем у пациентки через полтора года, очень многообещающие, и мы надеемся, что она продолжит улучшаться, но мы также должны помнить, что они являются следствием. сочетания нескольких терапевтических вмешательств.
В дополнение к лечению D-серином были также внедрены нейростимуляционные методы лечения, и родители смогли создать очень позитивную среду для развития, которая также способствует. Однако предыдущий опыт с подобными клиническими случаями не показал столь значительных улучшений, и в этом смысле это исследование вселяет в нас большой оптимизм и побуждает продолжать следовать этому направлению. "
На пути к «экспресс-персонализации» «Теперь мы хотим понять структурные и функциональные основы того, как различные мутации рецепторов NMDAR влияют на функциональность и, в более общем плане, на глутаматергическую передачу», – говорит д-р. Альтафадж. «Для этого мы классифицируем мутации в зависимости от того, предполагают ли они усиление или потерю функции, чтобы специально адаптировать доступные методы лечения, которые компенсируют нейронные изменения.
Наша конечная цель – создать алгоритм прогнозирования, проверенный на моделях in vivo и in vitro, который позволяет нам выбирать лечение индивидуально на основе патогенной мутации. Таким образом, мы могли бы говорить о лечении «по требованию», но с гораздо более быстрым применением, незаменимым вариантом для этого типа заболеваний, которые влияют на развитие нервной системы.
Несмотря на то, что это исследование проводилось под руководством IDIBELL, это было чрезвычайно совместное и многоцентровое исследование с участием врачей и исследователей из HSJD, исследователей из UB, UVic, IIB Sant Pau, IDIBAPS и CIBERER, принадлежащих Институту здоровья Карлоса III: " это подразумевало глубокое понимание каталонских биомедицинских учреждений и, прежде всего, твердую приверженность всех участников делу улучшения качества жизни пациентов », – говорит д-р.
Альтафадж. Несмотря на то, что он начался спонтанно как проект без финансирования, результаты, полученные в результате этого исследования, заложили основу для нового проекта, финансируемого государством, который позволит добиться дальнейшего прогресса в изучении этих мутаций и неврологических заболеваний, которые они вызывают.