Теперь, в исследовании на мышах, исследователи Гарвардской медицинской школы раскрыли новую часть этой головоломки, которая имеет неожиданные последствия для иммунотерапии рака: ожирение позволяет раковым клеткам побеждать иммунные клетки, убивающие опухоль, в битве за топливо.
Отчетность в ячейке в декабре. 9, исследовательская группа показывает, что диета с высоким содержанием жиров снижает количество и противоопухолевую активность CD8 + Т-клеток, критического типа иммунных клеток, внутри опухолей.
Это происходит потому, что раковые клетки перепрограммируют свой метаболизм в ответ на увеличение доступности жира, чтобы лучше поглощать богатые энергией молекулы жира, лишая Т-клетки топлива и ускоряя рост опухоли.
«Использование одной и той же опухоли в условиях ожирения и без ожирения показывает, что раковые клетки перестраивают свой метаболизм в ответ на диету с высоким содержанием жиров», – сказала Марсия Хейгис, профессор клеточной биологии Института Блаватника в HMS и соавтор исследования. "Это открытие предполагает, что терапия, которая потенциально могла бы работать в одной обстановке, может быть не столь эффективной в другой, что необходимо лучше понять, учитывая эпидемию ожирения в нашем обществе."
Команда обнаружила, что блокирование этого связанного с жирами метаболического перепрограммирования значительно снижает объем опухоли у мышей на диете с высоким содержанием жиров. Поскольку CD8 + Т-клетки являются основным оружием иммунотерапии, которое активирует иммунную систему против рака, результаты исследования предлагают новые стратегии для улучшения таких методов лечения.
«Иммунотерапия рака оказывает огромное влияние на жизнь пациентов, но приносит пользу не всем», – сказала соавтор исследования Арлин Шарп, профессор сравнительной патологии HMS Джорджа Фабьяна и заведующий кафедрой иммунологии в Институте Блаватника.
«Теперь мы знаем, что существует метаболическая борьба между Т-клетками и опухолевыми клетками, которая меняется с ожирением», – сказал Шарп. «Наше исследование представляет собой дорожную карту для изучения этого взаимодействия, которое может помочь нам по-новому взглянуть на иммунотерапию рака и комбинированную терапию."
Хейгис, Шарп и его коллеги исследовали влияние ожирения на мышиных моделях различных типов рака, в том числе колоректального рака, молочной железы, меланомы и легких. Под руководством соавторов исследования Элисон Рингель и Джефте Драйверс команда дала мышам нормальную диету или диету с высоким содержанием жиров, что привело к увеличению массы тела и другим изменениям, связанным с ожирением. Затем они изучили различные типы клеток и молекулы внутри и вокруг опухолей, вместе названные микроокружением опухоли.
Жирный парадокс
Исследователи обнаружили, что опухоли у животных на диете с высоким содержанием жиров растут намного быстрее, чем у животных, соблюдающих нормальную диету.
Но это происходило только при иммуногенных типах рака, которые могут содержать большое количество иммунных клеток; легче распознаются иммунной системой; и чаще вызывают иммунный ответ.
Эксперименты показали, что связанные с диетой различия в росте опухолей конкретно зависят от активности CD8 + Т-клеток, иммунных клеток, которые могут нацеливаться и убивать раковые клетки. Диета не влияла на скорость роста опухоли, если экспериментально элиминировали CD8 + Т-клетки у мышей.
Поразительно, что диета с высоким содержанием жиров снижает присутствие CD8 + Т-клеток в микросреде опухоли, но не в других частях тела.
Те, что остались в опухоли, были менее устойчивы – они делились медленнее и имели маркеры пониженной активности. Но когда эти клетки были выделены и выращены в лаборатории, у них была нормальная активность, что говорит о том, что что-то в опухоли нарушает функцию этих клеток.
Команда также столкнулась с очевидным парадоксом. У животных с ожирением микросреда опухоли была обеднена ключевыми свободными жирными кислотами, основным источником клеточного топлива, хотя остальная часть тела была обогащена жирами, как и ожидалось при ожирении.
Эти подсказки подтолкнули исследователей к созданию исчерпывающего атласа метаболических профилей различных типов клеток в опухолях в условиях нормальной диеты и диеты с высоким содержанием жиров.
Анализ показал, что раковые клетки адаптировались в ответ на изменение доступности жира.
При диете с высоким содержанием жиров раковые клетки смогли перепрограммировать свой метаболизм, чтобы увеличить поглощение и утилизацию жира, в то время как CD8 + Т-клетки этого не сделали. В конечном итоге это привело к истощению микроокружения опухоли некоторых жирных кислот, в результате чего Т-клетки испытывали недостаток в этом важном топливе.
«Парадоксальное истощение жирных кислот было одним из самых удивительных результатов этого исследования.
Это действительно поразило нас и стало стартовой площадкой для наших анализов », – сказал Рингель, научный сотрудник лаборатории Хейгиса. «То, что ожирение и метаболизм всего тела могут изменить то, как различные клетки опухолей используют топливо, было захватывающим открытием, и наш метаболический атлас теперь позволяет нам анализировать и лучше понимать эти процессы."
Горячий и холодный
Используя несколько различных подходов, включая анализ экспрессии одноклеточных генов, крупномасштабные исследования белков и визуализацию с высоким разрешением, команда выявила многочисленные связанные с диетой изменения метаболических путей как раковых, так и иммунных клеток в микросреде опухоли.
Особый интерес представлял PHD3, белок, который в нормальных клетках действует как тормоз избыточного метаболизма жиров.
Раковые клетки в среде с ожирением имели значительно более низкую экспрессию PHD3 по сравнению с нормальной средой. Когда исследователи заставили опухолевые клетки сверхэкспрессировать PHD, они обнаружили, что это снижает способность опухоли поглощать жир у мышей с ожирением.
Он также восстановил доступность основных свободных жирных кислот в микросреде опухоли.
Повышенная экспрессия PHD3 в значительной степени обращает вспять негативное влияние диеты с высоким содержанием жиров на функцию иммунных клеток в опухолях. Опухоли с высоким PHD3 росли медленнее у мышей с ожирением по сравнению с опухолями с низким PHD3.
Это было прямым результатом увеличения активности CD8 + Т-клеток. У мышей с ожирением, лишенных CD8 + Т-клеток, рост опухоли не зависел от различий в экспрессии PHD3.
Команда также проанализировала базы данных опухолей человека и обнаружила, что низкая экспрессия PHD3 была связана с иммунологически «холодными» опухолями, определяемыми меньшим количеством иммунных клеток.
Эта ассоциация предполагает, что метаболизм жиров в опухолях играет роль в развитии заболеваний человека и что ожирение снижает противоопухолевый иммунитет при нескольких типах рака, говорят авторы.
«CD8 + Т-клетки являются центральным элементом многих многообещающих прецизионных методов лечения рака, включая вакцины и клеточную терапию, такую как CAR-T», – сказал Шарп. «Эти подходы требуют, чтобы Т-клетки обладали достаточной энергией для уничтожения раковых клеток, но в то же время мы не хотим, чтобы у опухолей было топливо для роста.
Теперь у нас есть удивительно полные данные для изучения этой динамики и определения механизмов, которые мешают Т-лимфоцитам функционировать должным образом."
В более широком смысле, результаты служат основой для усилий по лучшему пониманию того, как ожирение влияет на рак и влияние метаболизма пациента на терапевтические результаты, говорят авторы. Хотя еще слишком рано говорить о том, является ли PHD3 лучшей терапевтической мишенью, результаты открывают двери для новых стратегий борьбы с раком через его метаболическую уязвимость, сказали они.
«Мы заинтересованы в определении путей, которые мы могли бы использовать в качестве потенциальных мишеней для предотвращения роста рака и повышения иммунной противоопухолевой функции», – сказал Хейгис. "Наше исследование представляет собой метаболический атлас с высоким разрешением, который можно использовать для анализа ожирения, иммунитета к опухолям, а также перекрестных помех и конкуренции между иммунными и опухолевыми клетками.
Вероятно, вовлечено много других типов клеток, и предстоит изучить еще много путей."
Дополнительными авторами исследования являются Грегори Бейкер, Алессия Катоцци, Хуан Гарсия-Канаверас, Брэндон Гассавей, Брайан Миллер, Викрам Джунджа, Тао Нгуен, Шакчи Джоши, Конг-Хуэй Яо, Хеджин Юн, Питер Сейдж, Мартин ЛаФлер, Джастин Тромбли, Коннор. Якобсон, Золтан Малига, Стивен Гайги, Питер Соргер и Джошуа Рабиновиц.
Это исследование было поддержано Национальным институтом рака и Национальным институтом диабета, болезней органов пищеварения и почек Национального института здоровья (гранты U54-CA225088, R01CA213062, R01DK103295, P01AI56299, 5F31CA224601 и T32CA207021), Медицинским центром школы Людвига в Гарварде. Центр иммунологических заболеваний Эвергранд, Фонд медицинских исследований Гленна и Американское онкологическое общество.