GPCR усиливают внеклеточные сигналы, чтобы в конечном итоге вызвать внутриклеточные ответы
GPCR – это мембранные белки на поверхности клетки. Существует около 800 различных типов GPCR, каждый из которых может обнаруживать и связывать определенные молекулы на поверхности клетки, которые называются «лигандами». После связывания лиганда GPCR передает сигнал через клеточную мембрану, где специализированные, так называемые G-белки работают, чтобы усилить сигнал, используя каскад биохимических реакций, которые вызывают клеточные ответы.
Поскольку эти процессы имеют решающее значение для правильного функционирования наших клеток, даже незначительные нарушения этих процессов могут привести к серьезным заболеваниям. Это делает GPCR чрезвычайно важными мишенями для разработки современных лекарств, в то время как большая часть текущих клинических препаратов нацелена на различные GPCR. Таким образом, понимание того, как GPCR функционируют на молекулярном уровне, может привести к разработке новых мощных лекарств для лечения заболеваний, включая рак, диабет, неврологические расстройства, воспаления, иммунологические расстройства и сердечно-сосудистые расстройства.
Трехмерные структуры некоторых GPCR уже решены с помощью рентгеновской кристаллографии. Однако этот подход генерирует только статические структуры, которые не подходят для выявления структурных изменений, которые происходят в GPCR во время процесса передачи сигнала.
Моделирование GPCR
Команда Хорста Фогеля из EPFL теперь использовала метод, известный как «компьютерное моделирование молекулярной динамики», для моделирования прототипов GPCR. Команде удалось смоделировать временной ход переходов в трехмерной структуре GPCR в процессе передачи сигнала через клеточную мембрану.
Команда Фогеля подробно раскрыла важные молекулярные этапы того, как GPCR передает сигнал через клеточную мембрану. После связывания лиганда на внеклеточной стороне GPCR претерпевает пару трехмерных изменений.
Затем они позволяют молекулам воды проникать внутрь GPCR, достигая «водного барьера» из аминокислот.
После дальнейших структурных изменений этот барьер открывает ворота и, наконец, позволяет формировать непрерывный водный канал, простирающийся от сайта связывания лиганда до внутриклеточной области рецептора. Последовательные структурные изменения внутри рецептора в сочетании с водным каналом важны для активации G-белков на внутриклеточной стороне GPCR.
После активации G-белки могут усиливать сигнал.
«Открытие этих внутренних водных каналов может проложить путь к новым подходам в разработке лекарств», – говорит Хорст Фогель. "Путем поиска соединений, которые связываются с GPCR и модулируют их водные каналы, можно будет найти более эффективные терапевтические соединения."