История того, почему мы все такие разные, выходит далеко за рамки бесконечного смешения и сопоставления ДНК посредством селекции. Например, новое исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, сообщает о новом молекулярном механизме индивидуальной изменчивости, обнаруженном у плодовых мух, который использует компоненты, действующие у самых разных видов, включая человека.
Новый механизм основан на удивительной генетической странности. Почти все геномы – человека, плодовых мух и даже кукурузы и риса – постоянно борются с паразитическими фрагментами генетического материала, называемыми «транспозонами»."Эти фрагменты копируют себя, перемещаются и встраиваются в ДНК. Если оставить без внимания, транспозоны могут изменить то, как генетические инструкции выполняются в организме, обычно в худшую, иногда в лучшую сторону.
Но геномы не оставляют без внимания транспозоны. Они «ищут» характерную двухцепочечную РНК, связанную с транспозонами, измельчают цепи и используют их, чтобы «заставить замолчать» захватчиков.
В новой статье ученые показывают, что фермент под названием ADAR, который редактирует РНК у людей, мух и многих других существ, редактирует двухцепочечные РНК. Это ослабляет систему, которая заставляет замолчать транспозоны "Хоппеля" у плодовых мух.
Когда транспозоны заглушаются, это делается за счет того, что они плотно закрыты вокруг крошечных шариков материала, называемого хроматином.
Поскольку количество ADAR варьируется от одного человека к другому, количество взлома из этой хроматиновой тюрьмы также варьируется, и это должно привести к изменению экспрессии генов. Показав, что изобилие ADAR снижает молчание обычного транспозона у мух и что отсутствие ADAR означает повсеместное молчание, исследователи измерили два последствия различных уровней активности ADAR: 20-процентную разницу в продолжительности жизни и разница в цвете глаз (красные, а не белые).
Исследование было сосредоточено на плодовых мушках, ADAR и двухцепочечной РНК транспозона Хоппеля, но способность редакторов РНК ослаблять молчание по крайней мере некоторых транспозонов может быть источником индивидуальных вариаций у людей и других видов. сказал биолог из Университета Брауна Роберт Ринан, старший автор нового исследования, опубликованного в Интернете. Редактирование двухцепочечной РНК – или отсутствие редактирования – уже было связано с заболеваниями у людей, включая боковой амилоидный склероз и, в частности, в случае ADAR, синдром Айкарди-Гутьереса.
«ADAR у людей функционирует так же, как и у мух, а двухцепочечные РНК образуются у людей таким же образом», – сказал Ринан, профессор биологии факультета молекулярной биологии, клеточной биологии и биохимии. "Все они являются стандартными, стандартными продуктами биологического инструментария. Это не что-то особенное для мух."
Выбор двойной нити
Многие из исследований Ринана сосредоточены на редакционной деятельности ADAR в развитии нервной системы, но это исследование началось много лет назад, когда ведущий автор, а затем аспирант Яннис Савва, случилось сверхэкспрессировать ADAR в клетках слюнных желез дрозофил. Он нашел какой-то переплет в неожиданном месте: один конкретный участок на четвертой хромосоме.
Ринан вспоминал: «Я сказал ему, что это либо артефакт, либо он будет центральным элементом вашей диссертации."
Различные тесты показали, что сайт четвертой хромосомы является домом для нескольких транспозонов Гоппеля, образующих двухцепочечную РНК.
Савве и Ринану было любопытно, какие дела у ADAR с транспозоном.
Серия экспериментов в последующие годы сделала именно это. Они переместили транспозоны туда, где их не было, и обнаружили, что ADAR следует. Они удалили двухцепочечную РНК из четвертой хромосомы и обнаружили, что ADAR больше нет. Они определили конкретные сайты редактирования и признаки редактирования на двухцепочечной РНК.
Затем Савва и его сотрудники измерили подавление транпозонов с различными уровнями ADAR и обнаружили, что чем больше было ADAR, тем меньше было подавления.
Затем, работая со Стивеном Хельфандом, экспертом по биологии старения, они заметили, что сокращение редактирования увеличивает продолжительность жизни.
«Поскольку потеря молчания была связана со старением у дрозофилы и других организмов, мы провели анализ продолжительности жизни взрослых особей [с низким уровнем ADAR] и контрольных животных дикого типа и обнаружили примерно 20-процентное увеличение средней продолжительности жизни [низкий уровень ADAR].
ADAR] самцов и самок », – написали авторы в Nature Communications.
Посмотри им в глаза
Позже они изучали цвет глаз, используя естественных (диких) мух и тех, у которых активность ADAR была либо искусственно ограничена, либо чрезмерно активна.
У естественных мух глаза имеют полный спектр от красного до белого с различными «пестрыми» смесями между ними, что отражает состояние молчания их гена цвета глаз. У мух с чрезмерно активным ADAR подавление молчания было незначительным, и глаза становились красными гораздо чаще, чем обычно.
У мух ADAR-hamstrug практически все глаза были белыми (что отражает значительное подавление гена красного цвета).
В конечном итоге, сказал Савва, ADAR, похоже, позволяет транспозонам, таким как Хоппель, использовать свою способность регулировать экспрессию генов, хотя на самом деле они просто незваные гости в геноме.
«Что делает ADAR, так это тонко настраивает эту регулирующую сеть», – сказал Савва. "В ячейках, где у вас установлен ADAR, сеть активируется.
В камерах, где вы этого не сделаете, он замолчал. Обеспечивает динамичность."
Другими словами, некоторые различия между нами могут быть очевидны по глазам мух.
Помимо Саввы, Ринана и Хельфанда, авторами статьи являются Джеймс Джепсон, Йоа-Джен Чанг, Рэйчел Уитакер, Брайан Джонс, Ниан Цзян и Гую Ду из Брауна; Georges St.
Лоран Браун и Св. Институт Лорана; и Майкл Тэкетт и Филипп Капранов из церкви Св.
Институт Лорана.
Национальный институт старения (гранты: AG16667, AG24353, AG25277) и Ellison Medial Foundation финансировали исследование.