Знание мельчайших деталей белков, которые связаны с заболеваниями, имеет решающее значение, если мы хотим обнаружить терапевтические цели и, таким образом, проложить путь для возможных методов лечения. Такие знания приобретают еще большую актуальность при работе с редкими заболеваниями, которым уделялось мало внимания и для которых не существует лечения, например, в случае болезни Кеннеди. На этой неделе Ксавье Сальвателла, исследователь ICREA из Института исследований в области биомедицины (IRB Barcelona), в сотрудничестве с учеными из Университета Флоренции (Италия) описал молекулярную систему защиты, которая включает в себя белок рецептора андрогена, молекулу, которая является мутировали у пациентов с болезнью Кеннеди и вызывали прогрессирующую атрофию мышц.
Открытие дает глубокие молекулярные знания, которые могут привести к новым исследованиям и приблизить исследователей к поиску терапевтической мишени для болезни Кеннеди.
Исследование было опубликовано в Biophysical Journal, входящем в группу Cell.
При болезни Кеннеди мышечные клетки и двигательные нейроны – последние также связаны с функцией мышц – повреждаются в результате накопления волокон рецептора андрогенов – процесса, который заставляет их умирать. "Многие аспекты заболеваний, связанных с совокупностями, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, неизвестны. В этом отношении болезнь Кеннеди находится в худшем положении, потому что это редкое заболевание », – объясняет Ксавьер Сальвателла, руководитель лаборатории молекулярной биофизики IRB Barcelona.
Начало этого генетически унаследованного заболевания происходит в позднем взрослом возрасте, поражая каждого из 40 000 мужчин и вызывая прогрессирующее ухудшение всех мышц. Хотя это и не смертельно, состояние изнурительно, и 20% пострадавших в конечном итоге нуждаются в инвалидной коляске.
При поддержке фонда «Fundacion La Marato de TV3» и консолидирующего гранта Европейского исследовательского совета Сальвателла изучает последовательность молекулярных событий, вызывающих агрегацию рецепторов андрогенов.
Он и его команда стремятся определить участки белковой последовательности, ответственные за агрегацию, чтобы определить действительные мишени для направления терапии и предотвратить этот процесс.
Атака на фланги протеина
Мутация, переносимая теми, кто страдает болезнью Кеннеди, вызывает повторяющуюся и чрезмерно длинную цепь определенной аминокислоты, а именно глутамина, который снижает активность рецептора андрогенов. Этот белок, который активирует гормон тестостерон, отвечает за запуск генетической программы, которая поддерживает различные характеристики мужчин: больше волос, глубокий голос, большие руки и т. Д.
В подростковом возрасте и в зависимости от степени поражения у мальчиков с мутацией не полностью развивается мужской фенотип, но это часто не диагностируется.
На втором этапе, во взрослом возрасте, начинается мышечная дегенерация. «Известно, что чем длиннее полиглутаминовая цепь, тем раньше наступает атрофия мышц. Чего мы не знаем, и что это исследование помогает нам понять, так это почему вредный эффект возникает, когда длина полиглутамина превышает 38 остатков."
Благодаря доступу к одному из основных центров ядерного магнитного резонанса в Европе, расположенному в Университете Флоренции, ученые впервые изучили белок в пробирке. Они заметили, что рядом с глютаминовой цепью есть область, состоящая из четырех остатков лейцина, которые смягчают эффекты мутации.
Молекулы лейцина способствуют сворачиванию полиглутаминовой цепи в спираль, структуру, которая предотвращает слипание цепей друг с другом.
Однако влияние молекулы лейцина на область глутамина ограничено, и если аминокислот много глутамина, цепи не сворачиваются. Вместо этого они растягиваются, как стержни, прилипают друг к другу и в конечном итоге образуют волокнистую стенку.
"Мы видели, что четыре молекулы лейцина задерживают этот процесс. Что было бы при наличии шести?"спрашивает Сальвателла. «С концептуальной точки зрения, одним из умных способов замедлить агрегацию может быть использование лекарств для усиления эффекта остатков лейцина, которые оказывают такое сильное влияние на сайт мутации, который вызывает агрегацию белка», – размышляет Сальвателла.
Работа Сальвателлы показывает, что глубокое знание различных белковых последовательностей и того, как они влияют друг на друга, может выявить новые терапевтические цели. Ученый IRB Barcelona занимается несколькими направлениями исследований, посвященных болезни Кеннеди.
Его исследования включают разработку методов и исследования на мышах и с шаперонами – белками, которые связываются с любым белком, который собирается агрегировать. «Это первая статья в серии, в которой мы можем постепенно объяснить, как, по нашему мнению, развивается болезнь Кеннеди, и предложить терапевтические решения», – объясняет он.
Иранский исследователь Бахаре Эфтехарзаде – первый автор статьи. Она защитила докторскую диссертацию в IRB Barcelona, финансируемой Международной стипендией "la Caixa", и в настоящее время занимается постдокторской работой в Гарвардском университете.
Лаборатория Сальвателлы также получает финансирование от Министерства экономики и конкурентоспособности, дополняемое поддержкой ERDF и правительства Каталонии.