EoE – хроническое воспалительное заболевание пищевода. Состояние вызвано аллергической гиперчувствительностью к определенным продуктам питания и чрезмерным накоплением в пищеводе лейкоцитов, называемых эозинофилами (часть иммунной системы организма). EoE может вызывать различные желудочно-кишечные заболевания, включая симптомы рефлюкса, рвоту, затрудненное глотание, рубцевание тканей, фиброз, образование стриктур и другие медицинские осложнения.
Сообщая о своих результатах в Интернете, многопрофильная группа исследователей под руководством ученых из Медицинского центра детской больницы Цинциннати.
Авторы определили молекулярный путь, специфичный для эпителиальной ткани пищевода, с участием гена под названием CAPN14, который, как они обнаружили, резко активируется в процессе болезни.
Эпителиальные клетки помогают формировать мембрану пищевода. Ученые сообщают, что когда эти клетки подвергались воздействию хорошо известного молекулярного активатора EoE – иммунного гормона под названием Интерлейкин 13 (IL-13), это вызвало резкое повышение регуляции CAPN14.
Исследователи сказали, что это произошло в том, что они описали как эпигенетическую точку доступа EoE на хромосомах клеток.
По словам Марка Э. Ротенберг, доктор медицинских наук, старший исследователь и директор Центра эозинофильных расстройств в Детском Цинциннати.
Поскольку на каплин14 можно воздействовать и ингибировать лекарственные препараты, исследование открывает новые терапевтические стратегии для исследователей.
«Короче говоря, мы использовали передовой геномный анализ ДНК пациента, а также анализ генов и белков, чтобы объяснить, почему у людей развивается EoE», – пояснил Ротенберг. "Это серьезный прорыв в лечении этого состояния и дает нам новый способ разработки терапевтических стратегий путем изменения экспрессии каплина14 и его активности. Наши результаты немедленно применимы к EoE и имеют широкое значение для понимания эозинофильных расстройств, а также аллергии в целом."
Исследование следует за многолетними исследованиями EoE лабораторией Ротенберга, включая разработку новых систем моделирования для болезни и обширное межведомственное сотрудничество через Консорциум исследователей пищевой аллергии Национальных институтов здравоохранения.
Среди других ключевых соавторов текущего исследования – первый автор, доктор философии Лия Коттян, научный сотрудник Центра аутоиммунной геномной этиологии Детского центра Цинциннати и старший научный сотрудник Джон Харли, доктор медицинских наук, директор Центра аутоиммунной геномной этиологии .
Лаборатория Ротенберга несколько лет назад определила IL-13 как ключевой молекулярный участник процесса аллергической реакции в EoE. Его команда с тех пор определила ряд родственных генов и молекулярных путей, связанных с заболеванием, и они протестировали препараты, которые ингибируют IL-13, в попытке справиться с тяжестью EoE.
«Настоящее исследование связывает аллергические реакции, опосредованные IL-13, с пищеводно-специфическим путем, и отвечает на давний вопрос в области аллергии: почему у людей развиваются тканеспецифичные проявления заболевания», – пояснил Ротенберг. «Мы обнаружили, что это можно объяснить взаимодействием элементов генетической восприимчивости в путях аллергической сенсибилизации с недавно обнаруженным специфическим путем пищевода.
Таким образом, необходимы два шага: один продиктован аллергией, а другой продиктован кальпаином14 в пищеводе."
Исследователи использовали компьютерную биоинформатику для проведения общегеномного исследования ассоциации, в ходе которого были проанализированы 2.5 миллионов генетических вариантов у тысяч людей с EoE и без. Это позволило авторам определить генетическую предрасположенность гена CAPN14.
Исследователи были удивлены, узнав, что CAPN14 специфически экспрессируется в пищеводе по сравнению со 130 другими тканями в организме, которые они проанализировали.
Ротенберг сказал, что результаты открывают новый способ рассмотрения терапевтических возможностей, поскольку кальпаин 14 – это фермент, который может подавляться лекарствами, а это означает, что можно изменить экспрессию и активность кальпаина 14.
Уже существуют некоторые химические соединения, которые блокируют активность кальпаинов, хотя исследователи еще не знают точную функцию кальпаина14, так как о нем опубликовано очень мало.