Современный подход, разработанный командой старшего автора Джулио Драетта, М.D., Ph.D., главный научный сотрудник и профессор геномной медицины, использовался для отслеживания того, как раковые клетки поджелудочной железы перестраивают белки на своей поверхности. Это обнаружило белок, называемый синдекан-1 (SDC1), который перемещается на поверхность клетки в ответ на сигналы от мутантного KRAS, белка, который, как известно, присутствует более чем в 90% аденокарцином протоков поджелудочной железы.
В исследовании также поясняется, что расположение SDC1 на поверхности клетки важно для клеток рака поджелудочной железы для активации макропиноцитоза, механизма, который клетки используют для извлечения ресурсов из окружающей среды, чтобы превратить их в энергию или подготовить их к делению.
Хотя активация макропиноцитоза мутантным KRAS при раке поджелудочной железы уже давно установлена, молекулярная механика, контролирующая этот процесс, остается неуловимой. Команда Дретты представила доказательства того, что SDC1 реагирует на сигналы от KRAS, чтобы накапливаться на поверхности клетки и индуцировать этот путь.
«На сегодняшний день фармакологическое подавление макропиноцитоза не достигнуто», – сказал Драетта. «Наши выводы о критической роли SDC1 в регуляции макропиноцитоза при раке поджелудочной железы, вызванном KRAS, побуждают исследовать нацеливание на SDC1 для терапевтического вмешательства."
Рак и "поверхностный"
Поверхность клетки или «поверхностный слой» является динамической, при этом клеточная мембрана смещается в ответ на сигналы от клетки и внешней среды. В раковых клетках генетические мутации дают клеткам строгие инструкции по определению приоритетов путей, которые будут поддерживать их неконтролируемый рост.
Команда Дратты думала, что подробное понимание того, как мутация KRAS изменила приоритет функций клеточной мембраны, откроет новые важные детали о путях, которые клетки рака поджелудочной железы используют для выживания.
«Множественные онкогенные процессы инициируются на поверхности клетки, где KRAS физически и функционально взаимодействует, направляя сигналы, необходимые для злокачественной трансформации и поддержания опухоли», – сказал Драетта. «Понимание сложности поверхностного ома до недавнего времени было технологически ограниченным, и в случае рака поджелудочной железы генетический контроль функции и состава поверхностного ома поджелудочной железы в контексте передачи сигналов KRAS остается в значительной степени неизученным."
Поскольку мутация KRAS так часто встречается в аденокарциноме протока поджелудочной железы – разрушительном заболевании, выживаемость которого составляет всего 8 процентов за пять лет, – исследователи разработали способ изучения поверхности клеток на модели рака поджелудочной железы, в которой можно включить KRAS. и прочь.
Исследователи обнаружили, что белки на поверхности клетки резко меняются в ответ на экспрессию KRAS, а SDC1 был одним из наиболее распространенных белков, когда экспрессировался KRAS. Это было первым прямым доказательством того, что KRAS инструктирует SDC1 двигаться через клетку, чтобы выполнять свою работу на поверхности.
Используя различные подходы для предотвращения интеграции SDC1 в клеточную мембрану, исследователи подтвердили, что, хотя SDC1 может присутствовать внутри клеток, он только активирует микропиноцитоз, когда он перемещается на поверхность клетки.
Несмотря на понимание важности KRAS в поддержании жизни раковых клеток поджелудочной железы, исследователи столкнулись с трудностями при нацеливании на KRAS.
Нет клинически доступных лекарств, которые адекватно отключают передачу сигналов KRAS для уничтожения раковых клеток. Понимание того, что SDC1 действует под контролем KRAS, снабжая энергией клетки рака поджелудочной железы, может позволить лечить опухоли с этой агрессивной мутацией, воздействуя на SDC1, а его присутствие на поверхности клетки может сделать его более уязвимым для терапевтического вмешательства.
«Мы думаем, что поверхность клеток – это захватывающее место, где можно найти новые ключи к разгадке того, чем раковые клетки принципиально отличаются от нормальных клеток», – сказал Драетта. «Моноклональные антитела, направленные на SDC1, уже тестируются на множественную миелому, это научный шаг, который может открыть путь к клиническим исследованиям аналогичных методов лечения рака поджелудочной железы."