Хотя было известно, что два ключевых клеточных процесса – Wnt и Activin – необходимы для того, чтобы стволовые клетки вырастали в определенные зрелые клетки, никто точно не знал, как эти пути работают вместе. Подробные сведения о том, как Wnt и Activin влияют друг на друга, опубликованные 30 апреля 2015 года в Molecular Cell, предлагают руководство по улучшению лечения стволовыми клетками. Новая работа также раскрывает больше об определенных раковых заболеваниях, которые возникают, когда эти процессы сбиваются, например, когда этап передачи сигналов Wnt неуместно реактивируется, как это происходит в большинстве случаев рака толстой кишки.
«Мы обнаружили, что механизмы этих двух путей комплементарны и активируют транскрипцию или включение примерно 200 генов, необходимых для дифференциации стволовых клеток», – говорит Кэти Джонс, старший автор статьи и профессор Солка. Эти гены являются одними из первых шагов, которые побуждают стволовые клетки начать изменяться или дифференцироваться в определенные ткани, особенно те, которые в конечном итоге сформируют пищеварительный и дыхательный тракты, включая кишечник, легкие, поджелудочную железу, щитовидную железу и печень.
Исследователи обнаружили, что Wnt загружает клеточный аппарат, необходимый для начала копирования и активации генов.
Активин, тем временем, еще больше ускоряет процесс: он увеличивает скорость и эффективность, с которой клеточный механизм движется для копирования гена. В то время как лечение Wnt само по себе увеличивает экспрессию генов развития в 20 раз, дальнейшее лечение активином усиливает сигнал в 150 раз или выше, говорит Джонс. Команда также обнаружила, что порядок передачи сигналов не менее важен, потому что активин не мог включить эти гены, если клетки сначала не подверглись воздействию сигнала Wnt.
«Wnt запускает мяч, а Activin усиливает сигнал», – говорит Конки Эстарас, первый автор статьи. "Это особенно наглядный пример того, как два разных пути, работая через два разных механизма, могут взаимодействовать, чтобы активировать одни и те же гены."Новое открытие добавляет к растущей картине того, что процесс транскрипции намного более динамичен, чем считалось ранее.
«Теперь мы понимаем дифференцировку стволовых клеток на гораздо более тонком уровне, наблюдая, как эти клеточные сигналы передают свои эффекты в клетки», – добавляет Джонс. "Понимание этих деталей важно для разработки более надежных протоколов стволовых клеток и оптимизации эффективности лечения стволовыми клетками."
Когда они внимательно посмотрели на гены, активирующие оба пути, исследователи были удивлены, обнаружив, что эти пути были дополнительно связаны с третьим процессом, который, как известно, контролирует рост тканей и размер органов. Центральный белок в этом новом пути, называемый Yap, специфически действовал на эти гены, чтобы противодействовать эффектам активина.
«Противоположные эффекты Activin и Yap проявляются на поздней стадии транскрипции, в фазе элонгации», – говорит Джонс. Мы не очень много знаем о сигнальных сетях в нормальных или раковых клетках, которые конкретно влияют на стадию элонгации транскрипции, поэтому было настоящим бонусом обнаружить, что на нее нацелены два пути в стволовых клетках."
Процессы передачи сигналов Wnt и Activin при раке действуют иначе, чем в стволовых клетках. Wnt, в частности, включается очень рано при раке толстой кишки человека почти в 90 процентах случаев.
Между тем аномальное поведение процесса активина связано с метастазированием многих видов рака.
«Существует большой интерес к разработке основанных на транскрипции ингибиторов пути Wnt, потому что они будут иметь сильную противораковую активность для многих типов опухолей», – говорит Эстарас. «Поскольку среда стволовых и раковых клеток совершенно различна, и в нее вовлечены разные гены-мишени, будет интересно посмотреть, как синергизм и регуляция, которые мы определили в стволовых клетках, действуют в клетках опухоли."