Исследование, проведенное доктором Амноном Альтманом,.D., и Кок-Фай Конг, доктор философии.D., особенно примечателен, потому что он открывает новый способ блокировать функцию CTLA-4, рецептора контрольной точки иммунного подавления, уже вызывающего огромный интерес в фармацевтическом и исследовательском сообществах из-за его потенциала в борьбе с раком. Антитело, которое блокирует CTLA-4, уже используется при запущенной меланоме.
«Эти важные наблюдения позволяют по-новому взглянуть на механизм действия CTLA-4 и могут предоставить новый терапевтический подход против рака», – говорит Дарио Виньяли, доктор философии.D., заместитель председателя и член кафедры иммунологии Санкт-Петербургского государственного университета им. Детская исследовательская больница Джуда, изучающая иммунные подходы к лечению рака.
Митчелл Кроненберг, Ph.D., Президент и главный научный сотрудник Института Ла Хойя называет это открытие «чрезвычайно важным достижением», которое демонстрирует новый способ повысить способность иммунной системы распознавать и уничтожать опухоли. «Это еще один пример растущего потенциала иммунной системы как нового и мощного инструмента в войне с раком», – говорит Кроненберг.
Открытие было опубликовано в журнале Nature Immunology в статье «Протеинкиназа C»-η Контролирует CTLA-4-опосредованную функцию регуляторных Т-клеток."Альтман, директор по научным вопросам института Ла-Хойя, и Николас Гаскойн, преподаватель Сингапурского национального университета и адъюнкт-профессор Исследовательского института Скриппса в Ла-Хойе, были соавторами. Кок-Фай Конг, инструктор лаборатории Альтмана, и Го Фу, доктор философии.D., из Исследовательского института Скриппса были первыми соавторами. Дополнительные ученые из Института аллергии и иммунологии Ла-Хойи, Исследовательского института Скриппса и Центра интегративных медицинских наук RIKEN в Японии совместно работали над этим исследованием.
В исследовании Альтман и его команда продемонстрировали ранее неизвестное – и ключевое – взаимодействие между внутриклеточным ферментом протеинкиназой C-η (C-eta) и рецептор иммунных клеток CTLA-4, который имеет решающее значение для иммуносупрессивной функции регуляторных Т-клеток. Эти клетки являются субпопуляцией Т-лимфоцитов, но, в отличие от большинства Т-клеток, они подавляют или подавляют иммунную систему. Эта активность является важным компонентом здоровой иммунной системы, где она служит для ослабления преувеличенных потенциально вредных иммунных реакций, которые приводят к аутоиммунным заболеваниям и другим воспалительным состояниям; однако, с другой стороны, регуляторные Т-клетки также могут вызывать нежелательный эффект ингибирования полезных иммунных атак против рака.
CTLA-4 – это белок, который находится на поверхности регуляторных Т-клеток, где он играет важную роль в подавлении иммунитета. «Это работает так, что этот фермент физически связывается с рецептором CTLA-4», – говорит Альтман. «Это связывание имеет решающее значение для продолжения определенных супрессивных функций регуляторных Т-клеток."
Альтман и его коллеги показали, что связывание фермента с CTLA-4 необходимо для того, чтобы регуляторные Т-клетки подавляли иммунную систему у мышей.
Более того, устраняя фермент у специально выведенных мышей, исследовательская группа также продемонстрировала, что «регуляторные Т-клетки, лишенные этого фермента, не могут подавить реакцию иммунной системы на растущую опухоль», – говорит Альтман.
Другим ключевым аспектом исследования было открытие, что, несмотря на неэффективность регуляторных Т-клеток, лишенных протеинкиназы С,-η чтобы подавить иммунный ответ против растущей опухоли, эти клетки сохранили свою способность подавлять аутоиммунное заболевание на мышиной модели воспалительного заболевания кишечника. «Это означает, что вы потенциально можете создать терапию, которая обеспечит более эффективный иммунный ответ против рака без риска повышения предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям», – говорит Альтман. «Это весьма желательно, потому что это означает, что механизм действия более специфичен для опухолей, а не вызывает чрезмерный общесистемный иммунный ответ, который может вызывать аутоиммунные заболевания."
Альтман объясняет, что этот результат, возможно, был связан с различными механизмами, используемыми регуляторными Т-клетками для подавления различных иммунных ответов. «По крайней мере, некоторые из механизмов, которые регуляторные Т-клетки используют для подавления аутоиммунитета, похоже, не зависят от связи между протеинкиназой С-η и CTLA-4, и, таким образом, они остаются в основном работоспособными в регуляторных Т-клетках, в которых отсутствует этот фермент », – говорит Альтман. «Механизм, который мы обнаружили, включает физический контакт между регуляторными Т-клетками и другими критическими клетками иммунной системы, которые могут быть менее важными в аутоиммунных путях."
Альтман говорит, что его следующие шаги будут состоять в том, чтобы проверить влияние фермента на моделях дополнительных аутоиммунных заболеваний и рака, а также лучше понять, как он контролирует функцию регуляторных Т-клеток. Институт Ла-Хойи изучает потенциальные возможности сотрудничества в отрасли для дальнейшего развития этой технологии для использования в клинике.