Внутренняя оболочка кишечника, эпителий кишечника, обеспечивает адекватное пищеварение и адсорбцию питательных веществ. Он состоит из нескольких разных типов клеток, каждый из которых выполняет определенную функцию. Стволовые клетки кишечника обеспечивают правильное функционирование кишечника, что требует постоянной замены старых и поврежденных клеток молодыми клетками путем развития или дифференцировки в один из различных типов эпителиальных клеток кишечника, когда это необходимо. Поскольку существует постоянная потребность в новых клетках, стволовые клетки кишечника обладают способностью самообновляться, тем самым обеспечивая постоянный запас стволовых клеток.
Однако мало что известно о механизмах, которые регулируют этот баланс между самообновлением и дифференциацией.
«Как и любой другой тип стволовых клеток, кишечные стволовые клетки обладают способностью дифференцироваться в любую клетку в их родословной», – говорит автор исследования профессор Тошиаки Охтеки. "Но они должны делать это регулируемым образом, дифференцируя только при необходимости. Целью нашего исследования было понять регуляторный механизм, который сохраняет стволовость кишечных стволовых клеток."
Для достижения своей цели Таку Сато, главный участник этого проекта, и его сотрудники сосредоточились на молекулярном сигнальном пути, который, как они ранее показали, сохраняет стволовость гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), дающих начало клеткам крови. Интерфероны – это молекулы, которые вырабатываются особенно при вирусных и бактериальных инфекциях, но недавно было также показано, что они присутствуют даже при отсутствии инфекций, чтобы регулировать различные биологические процессы.
В любом случае интерфероны индуцируют экспрессию определенных генов, процесс, который регулируется белковым регуляторным фактором интерферона-2 (IRF2), чтобы гарантировать, что действия интерферонов сбалансированы. В случае HSCs IRF2 оказался критическим фактором их стволовости.
В текущем исследовании исследователи обнаружили, что IRF2 продуцируется во всем эпителии кишечника и что мыши с дефицитом IRF2 имели нормальную анатомическую структуру во время гомеостаза (отсутствие инфекции или любого другого повреждающего фактора). Однако в присутствии 5-фторурацила, который, как известно, повреждает эпителий кишечника, нормальные мыши были способны полностью регенерировать, но мыши с дефицитом IRF2 демонстрировали притупленный регенеративный ответ, указывающий на то, что стволовые клетки кишечника не могли нормально функционировать в кишечнике. отсутствие IRF2.
Интересно, что незрелые клетки Панета, которые являются специализированными секреторными клетками, были в большом количестве у мышей с дефицитом IRF2. Исследователи обнаружили то же самое у нормальных мышей, подвергшихся воздействию вируса лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), который вызывает хроническую инфекцию.
«Это поразительные результаты, которые показывают, как избыточная передача сигналов интерферона в отсутствие IRF2 ухудшает способность к самообновлению и направляет стволовые клетки кишечника к секреторному клеточному клону. Наши результаты позволяют по-новому взглянуть на биологию кишечных стволовых клеток и показывают, что регулируемая передача сигналов интерферона является средством сохранения стволовости кишечных стволовых клеток », – говорит профессор Охтеки.