«Если мы сможем разработать стратегию по снижению нагрузки, исходящей от этих белков, тогда мы сможем открыть варианты лечения, которые могут широко применяться для лечения множественных системных амилоидных заболеваний», – сказал Люк Уайзман, доцент TSRI и старший автор книги новое исследование.
В соответствующих исследованиях, опубликованных недавно в журналах Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) и Chemistry & Biology, Уайзман и его коллеги описали процесс, который может улавливать нестабильные белки до того, как они высвобождаются из клетки и образуют отложения.
В этом процессе участвует «фактор транскрипции» (который контролирует генетическую экспрессию), называемый ATF6, который может обеспечить лекарственную мишень для будущих терапий.
Системные амилоидные заболевания вызваны накоплением нестабильного белка во внеклеточной среде, например в крови. Накопление этих белков повреждает такие органы, как сердце, почки и кишечник, что приводит к нарушению работы органов и, в конечном итоге, к смерти.
В настоящее время возможности лечения этих заболеваний ограничены.
"Над ATF6 было проделано много работы, но люди еще не задали функциональный вопрос – можно ли получить терапевтический доступ к ATF6?"сказал Wiseman.
Корень болезни
В недавнем исследовании PNAS лаборатория Wiseman в сотрудничестве с лабораторией Джеффри Келли в TSRI сосредоточила внимание на системном амилоидном заболевании, называемом амилоидозом легких цепей, где нестабильные белки называются иммуноглобулинами легких цепей.
Современные методы лечения амилоидоза легких цепей включают химиотерапию для уничтожения дисфункциональных клеток, которые секретируют связанные с заболеванием белки, но около 30 процентов пациентов имеют значительное накопление легких цепей в сердце, что делает их слишком слабыми для этого лечения. Исследователи стремились разработать стратегию уменьшения накопления этих белков и расширения возможностей лечения для этих пациентов.
Уайзман, Келли и их команды отправились к источнику нестабильных белков: части клетки, называемой эндоплазматическим ретикулумом (ЭР).
В ER белки, такие как легкие цепи иммуноглобулина, складываются в структуры, которые затем секретируются в кровь, где они выполняют важные функции в организме. При амилоидозе легких цепей мутации в легких цепях иммуноглобулина делают белки нестабильными, позволяя им разворачиваться в крови и образовывать токсичные кластеры (агрегаты), которые повреждают сердце.
Используя человеческие клетки, исследователи использовали библиотеку соединений, которые нацелены на конкретные биологические пути, чтобы идентифицировать механизмы, которые могли бы уменьшить секрецию нестабильных легких цепей из ER.
Этот подход идентифицировал механизм ER, называемый Unfolded Protein Response, или UPR, как путь, активация которого предпочтительно снижает секрецию связанных с заболеванием легких цепей.
UPR регулирует функцию ER за счет повышенной экспрессии белков, таких как «шапероны», которые напрямую влияют на сворачивание и секрецию дестабилизированных белков.
Хотя устойчивая активация UPR токсична, команда поинтересовалась, могут ли определенные аспекты этого пути быть нацелены на то, чтобы помочь клеткам «уловить» эти нестабильные легкие цепи до того, как они попадут в кровь, где они могут вызвать повреждение.
Используя химико-биологический подход, исследователи показали, что активация UPR-ассоциированного белка ATF6 увеличивает экспрессию многих ER-белков, участвующих в регуляции сворачивания и транспортировки белков, и снижает секрецию связанных с заболеванием легких цепей, не вызывая токсических последствий. Кроме того, они показали, что активация ATF6 снижает внеклеточную агрегацию легких цепей примерно на 75 процентов, что позволяет предположить возможность снижения заболеваемости.
«Это подход к лечению амилоидоза легкой цепи, который« отсекает его у источника », не позволяя связанной с заболеванием легкой цепи иммуноглобулина выходить из клеток для агрегации», – сказала научный сотрудник TSRI Кристина Кули, соавтор книги новое исследование с Лизой М. Рино, сейчас доцент Оберлин-колледжа.
Одна стратегия, множество болезней
Во втором исследовании, опубликованном 23 октября в Интернете перед публикацией в журнале Chemistry and Biology, Уайзман и его команда спросили, можно ли аналогичным образом использовать активацию ATF6 для уменьшения секреции и агрегации транстиретина – белка, который агрегируется в ассоциации с другим системным амилоидом. заболевания, называемые транстиретиновыми амилоидозами.
Используя аналогичный подход, лаборатория Wiseman показала, что активация ATF6 снижает секрецию и внеклеточную агрегацию вариантов транстиретина, связанных с заболеванием.
Интересно, что команда сообщила, что активация ATF6 увеличивает способность клетки «считывать» стабильность белков.
Обнаружение небольших вариаций стабильности имеет решающее значение, поскольку некоторые неправильно свернутые белки могут уклоняться от защитных реакций клетки. Эти белки неправильно свернуты, и они могут проскользнуть мимо белков деградации и образовать опасные агрегаты в крови.
Уайзман надеется, что исследователи смогут разработать терапевтические препараты, которые воспользуются естественной способностью организма использовать AFT6 для уменьшения секреции и агрегации множественных белков, связанных с амилоидными заболеваниями.
«Очень интересно увидеть, сможем ли мы лечить несколько заболеваний одним лекарством, которое действительно компенсировало бы затраты на разработку конкретного лекарства для каждого амилоидного заболевания», – сказал аспирант TSRI Джон Чен, соавтор исследования по химии и биологии. с научным сотрудником Джозефом К. Genereux.
Вайзман сказал, что следующим шагом в этой области исследования, которое также проводится в сотрудничестве с лабораторией Келли, является определение кандидатов в лекарства, которые могут активировать ATF6.