В будущем хорошие перспективы для лекарств, предназначенных для борьбы с болезнью Альцгеймера. Ученые EPFL представили, как два класса лекарственных соединений, которые в настоящее время проходят клинические испытания, работают для борьбы с болезнью. Их исследования показывают, что эти соединения нацелены на вызывающие заболевание пептиды с высокой точностью и с минимальными побочными эффектами. В то же время ученые предлагают молекулярное объяснение ранних наследственных форм болезни Альцгеймера, которые могут поражать уже в тридцатилетнем возрасте.
Выводы их исследования, опубликованного в журнале Nature Communications, очень обнадеживают относительно будущего терапевтических средств, которые могут держать болезнь Альцгеймера под контролем.
Болезнь Альцгеймера характеризуется агрегацией небольших биологических молекул, известных как амилоидные пептиды. Мы все производим эти молекулы; они играют важную антиоксидантную роль.
Но у людей с болезнью Альцгеймера эти пептиды собираются в головном мозге в токсичные бляшки – так называемые «амилоидные бляшки» – которые разрушают окружающие нейроны.
Процесс начинается с длинного белка «APP», который расположен поперек мембраны нейрона. Этот белок разрезается ферментом на несколько частей, как ленту, перерезаемую ножницами.
Первоначальный разрез генерирует меньший внутриклеточный белок, который играет полезную роль в нейроне. Другой разрез высвобождает остальную часть APP за пределы клетки – эта часть является амилоидным пептидом.
По еще не совсем понятным причинам белок АРР может быть разрезан в нескольких разных местах с образованием амилоидных пептидов разной длины. Только более длинные формы амилоидного пептида несут риск агрегации в бляшки, и люди с болезнью Альцгеймера вырабатывают аномально высокое их количество.
Любимая цель болезни Альцгеймера: гамма-секретаза
Два класса соединений следующего поколения, которые в настоящее время проходят клинические испытания, нацелены на фермент, который сокращает APP, известный как гамма-секретаза. До сих пор нам не хватало понимания задействованного механизма.
Но с этой работой исследователи EPFL смогли пролить немного света на это, определив, как лекарственные соединения влияют на гамма-секретазу и ее режущую активность.
При большинстве форм болезни Альцгеймера образуются аномально большие количества длинного амилоидного пептида 42, названного так, потому что он содержит 42 аминокислоты.
Лекарственные соединения изменяют место, где гамма-секретаза разрезает белок АРР, производя таким образом амилоидный пептид 38 вместо 42, который короче и не агрегируется в нейротоксические бляшки.
По сравнению с предыдущими терапевтическими усилиями это значительный прогресс. В 2010 году от клинических испытаний фазы III пришлось отказаться, поскольку тестируемое соединение подавляло функцию гамма-секретазы по всем направлениям, а это означает, что фермент также деактивировался в основных процессах клеточной дифференциации, что приводило к побочным эффектам, таким как желудочно-кишечное кровотечение и кожные покровы. рак.
«Ученые уже более десяти лет пытаются нацелить гамма-секретазу для лечения болезни Альцгеймера», – объясняет Патрик Фраеринг, старший автор исследования и председатель нейробиологии Merck Serono в EPFL. «Наша работа предполагает, что молекулы следующего поколения, модулируя, а не ингибируя фермент, могут иметь мало побочных эффектов, если таковые имеются. Это очень обнадеживает."
Новые взгляды на наследственные формы болезни
В ходе расследования ученые также выявили возможные причины некоторых наследственных форм болезни Альцгеймера. Раннее начало болезни Альцгеймера может появиться уже в возрасте тридцати лет при ожидаемой продолжительности жизни всего несколько лет.
Эксперименты in vitro и численное моделирование показывают, что у пациентов с ранним началом мутации в гене белка APP изменяют способ, которым АРР расщепляется ферментом гамма-секретазой. Это приводит к перепроизводству амилоидного пептида 42, который затем агрегируется в амилоидные бляшки.
Это исследование проливает свет на многое, что неизвестно о болезни Альцгеймера. «Мы получили исключительные знания о том, как можно модулировать гамма-секретазу», – объясняет соавтор Дирк Бехер, научный руководитель Asceneuron, дочернего предприятия Merck Serono, биофармацевтического подразделения Merck KGaA, Дармштадт, Германия. "Эти знания будут неоценимы для разработки еще более целенаправленных лекарств для борьбы с болезнью."