Новое исследование, проведенное группой ученых из Медицинского центра диаконис Бет Исраэль (BIDMC), дает важные сведения о биологии, лежащей в основе роли PI3K в гликолизе, метаболическом процессе, который позволяет раковым клеткам процветать за счет выработки биомассы и энергии. Как сообщается в Cell, новые результаты подтверждают важность сахара для выживаемости при раке и предоставляют новую важную информацию для разработки лекарств, ингибирующих PI3K, в качестве целевых методов лечения рака.
«Это исследование демонстрирует, что PI3K является главным регулятором, объединяющим архитектуру раковой клетки и ее метаболизм», – говорит автор-корреспондент Гербург Вульф, доктор медицины, онколог онкологического центра BIDMC и доцент медицины Гарвардской медицинской школы.
Как координируются распад сахара и клеточная архитектура? Ответ, как утверждает Вульф, оказался на удивление простым биофизическим механизмом.
«В нормальной клетке передача сигналов извне активирует цитоскелет, высокоорганизованный и гибкий каркас клетки», – объясняет Вульф. «Цитоскелет не статичен, это динамическая сборка пучков волокон, которые подвергаются постоянному обороту, разрушая энергетическую молекулу АТФ, чтобы поддерживать форму клетки.«Эти волокна состоят из белка актина, и команда Вульфа обнаружила, что когда PI3K активируется и разрушение АТФ ускоряется – как это происходит в раковых клетках – волокна актина распадаются и высвобождают фермент под названием альдолаза.
«Оказывается, ферменты сидят на этих актиновых волокнах, как птицы могут сидеть на телефонном проводе», – добавляет она. «Если перерезать провод, птицы улетают.
Точно так же, когда актиновые волокна расщепляются, ферменты альдолазы отваливаются. Мы обнаружили, что именно процесс «отпадания» активирует альдолазу и ускоряет гликолиз."
Как ингибирование PI3K сдерживает метаболизм сахара
PI3K был впервые обнаружен 20 лет назад соавтором исследования Льюисом Кэнтли, доктором философии, директором онкологического центра Мейера в Медицинском колледже Вейл Корнелл. Когда он функционирует нормально, путь PI3K регулирует ключевые функции клеток, включая рост, подвижность, пролиферацию и дифференцировку.
Но сверхактивный сигнальный путь PI3K может способствовать развитию рака груди, яичников и эндометрия. Основываясь на этих наблюдениях, разработка ингибиторов PI3K была основным направлением индивидуализированной терапии рака.
«Ингибирование PI3K приводит к глубокому подавлению расщепления глюкозы», – объясняет Вульф. "Это особенно важно для раковых клеток, потому что они в значительной степени зависят от метаболизма сахара для их самообновления, генерируя не только энергию, но и биомассу, строительные блоки, из которых состоят ДНК и белки."
Каскад ферментов катализирует гликолиз, но сфокусированный подход с использованием масс-спектрометрии, проведенный соавтором Джоном Асара, доктором философии, выявил фермент альдолазу как критическую мишень для PI3K-опосредованной регуляции.
«Альдолаза отличается от других ферментов, участвующих в гликолизе, тем, что она катализирует расщепление 6-углеродной основы сахара на две 3-углеродные молекулы», – говорит Вульф. «Эти 3-углеродные строительные блоки могут затем стать отправной точкой для создания новой биомассы, которая в конечном итоге обеспечивает деление клеток и увеличение опухолевой массы."
Это новое открытие создает ранее не идентифицированную связь между формой и формой раковой клетки и ее метаболическими возможностями, говорят авторы, объясняя, что этот метод не включает ядерную транскрипцию или трансляцию, а представляет собой перераспределение альдолазы из цитоскелета в цитоплазма, ускоряющая гликолиз.
"Это очень важное открытие, поскольку оно указывает на то, что высокомобильный актин – давно известный как отличительный признак раковых клеток и свойство, которое заставляет их выглядеть трансформированными для человеческого глаза, – фактически играет важную роль в регулирует метаболизм рака ", – говорит Льюис Кэнтли, соавтор исследования.
«Как врач-ученый, я разрабатываю исследовательские вопросы, основанные на клинических потребностях моих пациентов», – говорит Вульф. "Потребность в новых методах лечения рака у женщин, в частности метастатического рака груди, а также рака яичников и матки, велика.
По мере того, как мы продолжаем исследования PI3K, становится ясно, что одного только блокирования этого пути недостаточно, чтобы остановить рост рака, и что ингибиторы PI3K могут быть лекарствами, которые необходимо комбинировать с другими лекарствами для эффективного и специфического блокирования метаболизма опухолевых клеток. Эти новые результаты предоставляют нам важную информацию, поскольку мы работаем над определением сопутствующих методов лечения, которые окажутся хорошими партнерами для ингибиторов PI3K."