Новое исследование ученых из Университета Рокфеллера и их коллег выявило ряд естественных молекулярных ступеней, известных как пути, которые могут замедлить выработку амилоида-?. Эти результаты, опубликованные в журнале Nature Medicine 17 августа, предлагают новый путь в поисках методов лечения болезни Альцгеймера.
«Наше открытие сосредоточено на белке под названием WAVE1, который, как мы обнаружили, играет важную роль в производстве амилоида-?.
Уменьшение WAVE1, по-видимому, имеет защитный эффект от болезни », – говорит автор исследования Пол Грингард, профессор Винсента Астора и глава лаборатории молекулярной и клеточной неврологии. «Когда уровень амилоида-? повышается, происходит сопутствующее увеличение другой молекулы, AICD, которая снижает экспрессию WAVE1. Это снижает выработку амилоида-?.
«Путем нацеливания на этапы этого недавно открытого пути, – добавляет он, – можно будет разработать лекарства для снижения уровня амилоида-? которые потенциально могут быть использованы для лечения или предотвращения болезни Альцгеймера."
Известно, что WAVE1 помогает создавать филаменты белка, называемого актином, которые служат основными компонентами клеточных структур. В текущем исследовании команда, включая первого автора Иларию Сеглиа, которая проводила эту работу, будучи научным сотрудником в лаборатории, изучила уровни WAVE1 на мышах и клеточных моделях болезни Альцгеймера и обнаружила, что они были необычно низкими. Исследование, проведенное сотрудником Колумбийского университета, показало, что это верно и для мозга людей, страдающих этим заболеванием.
Чтобы поближе взглянуть на взаимосвязь между амилоидом-? и WAVE1, исследователи протестировали мозг и память мышей, генетически измененных для производства высоких уровней амилоида-? и различные уровни WAVE1. Они обнаружили дозозависимый ответ: мозг мышей с низким уровнем WAVE1 производил меньше амилоида-?, и эти животные лучше справились с тестами на память.
Затем исследователи хотели узнать, как WAVE1 влияет на выработку амилоида-?. Предшественник этого белка Альцгеймера сам по себе не вреден и обычно не дает продуктов, повреждающих мозг. Однако иногда прекурсор обрабатывается таким образом, что производит амилоид, способствующий развитию болезни-?.
Команда обнаружила высокие уровни как белка-предшественника амилоида, так и WAVE1 в отсеке внутри клетки, известном как Гольджи, который действует как своего рода отдел доставки.
Здесь белки упаковываются, прежде чем они будут отправлены в различные места внутри клетки. В случае белка-предшественника амилоида первым местом назначения является внешняя мембрана клетки. Оттуда он попадает в отсеки внутри клетки, где обрабатывается с образованием амилоида-?.
Поскольку образование структурных волокон имеет решающее значение для процесса, посредством которого грузовые почки отрываются и покидают Гольджи, исследователи заподозрили роль WAVE1.
Их эксперименты показали взаимодействие между WAVE1 и белком-предшественником амилоида и подтвердили, что WAVE1 опосредует образование везикул груза, содержащих белок-предшественник амилоида.
«Результатом является отрицательная обратная связь», – говорит автор-корреспондент Йонг Ким, доцент лаборатории. "Больше амилоида-? означает больше AICD. Наши эксперименты показывают, что AICD попадает в ядро, где снижает экспрессию WAVE1.
Меньше WAVE1 означает меньше белка-предшественника в грузе, перемещающемся к мембране для преобразования в амилоид-?. При болезни Альцгеймера эта отрицательная обратная связь, по-видимому, теряет свой защитный эффект, и следующий шаг для нас – выяснить, как."