Этот важный результат исследования, опубликованного в Journal of Clinical Investigation, «представляет захватывающую возможность потенциальной механистической основы – по крайней мере, в подгруппе пациентов – для некоторых из измененных форм поведения, наблюдаемых при РАС и синдроме дефицита внимания с гиперактивностью, или СДВГ, – сказал Аурелио Галли, доктор философии.D., профессор хирургии Университета Алабамы в Бирмингеме.
Исследование было проведено соответствующими авторами Галли и Марком Уоллесом, Ph.D., нейробиолог и декан Университета Вандербильта.
Изучаемый белок мозга – переносчик дофамина, или DAT. Определенные нейроны головного мозга высвобождают нейромедиатор дофамин из концов своих аксонов.
Дофамин пересекает соединение или синапс между этим аксоном и соседним нейроном, вызывая ответ в принимающем нейроне. DAT, который находится в мембране передающего нейрона, выполняет функцию обратного захвата дофамина, перекачивая высвободившийся дофамин обратно в передающий нейрон из синапса, тем самым прекращая ответ принимающего нейрона.
Активность мозга с участием дофаминовой системы в области мозга, называемой полосатым телом, является важным регулятором двигательной активности, мотивации, внимания и обработки вознаграждения. Учитывая неотъемлемую роль дофаминовой системы в критических функциях мозга, неудивительно, что нарушение регуляции этой системы нейротрансмиттеров связано с нейропсихиатрическими расстройствами, включая болезнь Паркинсона; злоупотребление психоактивными веществами с героином, кокаином, спидом, никотином и другими наркотиками; биполярное расстройство; СДВГ; и недавно ASD.
Галли, Уоллес и его коллеги изучали мутацию гена DAT человека, обнаруженную у ребенка с РАС. Эта мутация приводит к замене аминокислоты 356 DAT, замене треонина на метионин, поэтому мутантный DAT называется DAT T356M.
Предыдущее исследование под руководством Галли и Эрика Гуо, доктора философии.D., профессор Орегонского университета здоровья и науки ввел мутацию в DAT плодовой мушки; у мух DAT T356M вызывал ненормальное поведение в виде повышенной двигательной активности, страха, повторяющихся действий и изменения социального взаимодействия, напоминающих нарушения аутизма. Бактериальные исследования показали, что DAT T356M перевернут наизнанку по сравнению с обычным DAT, так что DAT T356M аномально перекачивает дофамин из клетки, а не в клетку.
Теперь Галли, Уоллес и М.D./ Ph.D. студентка Габриэлла ДиКарло сообщила о первом исследовании DAT T356M в мозге млекопитающих.
Мыши, которые были гомозиготными с двумя копиями мутации гена DAT T356M, показали серьезные изменения в поведении, которые напоминают поведение людей с РАС и СДВГ, а также значительные изменения в физиологии мозга. СДВГ – частая сопутствующая патология РАС. Напротив, никаких изменений не наблюдалось у мышей, у которых была только одна копия мутации гена DAT T356M, по сравнению с нормальными мышами.
Мыши с DAT T356M продемонстрировали потерю социальных взаимодействий, потерю социального доминирования и уменьшение закапывания мрамора, врожденное поведение лабораторных мышей, мотивированное их желанием исследовать. Мыши с DAT T356M продемонстрировали повторяющееся поведение на подъеме и улучшили обучение тому, как удерживать равновесие на вращающейся удочке, что связано со склонностью к повторяющемуся поведению.
Мыши DAT T356M также демонстрировали гиперактивность, что измерялось по повышенной спонтанной двигательной активности. Примечательно, что когда мышей лечили двумя разными соединениями, которые блокируют активность DAT, их гиперактивное поведение снижалось. «Дальнейшая работа должна быть направлена на определение того, может ли блокада DAT устранить или облегчить более сложные поведенческие изменения, наблюдаемые у животных DAT T356M», – сказал Галли.
Измененное социальное поведение и гиперактивность были связаны с измененной сигнальной активностью дофаминового нейромедиатора в мозге мышей DAT T356M. На физиологическом уровне исследователи обнаружили нарушение нейротрансмиссии и клиренса дофамина в полосатом теле.
Габриэлла Э. ДиКарло, Фиона Э. Харрисон и Кайл Э. Bundschuh, Университет Вандербильта; Дженни я. Агилар и Генрих Дж. грамм.
Маттиес, отделение хирургии Медицинской школы UAB; Алисса Уэст и Парасту Хашеми, Университет Южной Каролины; Фрея Херборг, Маттиас Рикхаг и Ульрик Гетер, Копенгагенский университет, Дания; и Хао Чен, DRI Biosciences Corporation, Фредерик, Мэриленд.
Поддержка предоставлена грантами Национального института здравоохранения DA038058, DA35263, MH115535, MH114316, MH106563 и GM007347.