Ул. Джуд и Медицинский институт Говарда Хьюза совместно создали ресурс, известный как Сеть твердых опухолей детства. О работе сообщается сегодня как предварительная онлайн-публикация в научном журнале Nature.
«Выживаемость детей с рецидивирующими солидными опухолями существенно не улучшилась за более чем 20 лет и остается ниже 30 процентов», – сказал автор-корреспондент Майкл Дайер, доктор философии.D., кафедра Св.
Джуд, отдел нейробиологии развития и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза. "Это исследование изменит ситуацию, продвигая научное сотрудничество, чтобы использовать усилия исследователей во всем мире для улучшения понимания и, в конечном итоге, лечения детских солидных опухолей."
Проект уже помог идентифицировать детей с рабдомиосаркомой мышечной опухоли как пациентов с солидными опухолями у детей, которые, скорее всего, получат пользу от комбинированной химиотерапии, включающей экспериментальный препарат AZD1775. Начато планирование включения результатов в текущее национальное клиническое испытание комбинированной терапии для некоторых пациентов с солидными опухолями у детей из группы высокого риска.
Детские солидные опухоли встречаются редко, как и образцы тканей и другие ресурсы, необходимые для улучшения их понимания и лечения.
На солидные опухоли костей, мышц, почек, глаз и других органов, за исключением головного мозга, приходится около 30 процентов всех онкологических заболеваний у детей. В то время как общий показатель излечения этих детских солидных опухолей составляет 75 процентов, долгосрочная выживаемость намного ниже для примерно 30 процентов пациентов, у которых опухоли возвращаются.
Сеть детских солидных опухолей была создана для обмена образцами опухолей пациентов и другими научными ресурсами, которые Дайер и его коллеги разработали, научившись выращивать человеческие опухоли в том же органе у мышей. Сеть теперь включает образцы из более чем 67 различных опухолей пациентов, представляющих 12 типов детских солидных опухолей.
Наряду с образцами опухолей также доступна информация о чувствительности к лекарствам, фармакокинетике и молекулярном составе опухолей. Доступ к данным не требует никаких обязательств по сотрудничеству с St. Иудейские ученые.
Сеть значительно расширила научные ресурсы для исследования солидных опухолей у детей.
Например, через Сеть по изучению солидных опухолей детства исследователи, изучающие остеосаркому рака кости, имеют дополнительные 20 образцов опухолей пациентов, доступных для исследования, в дополнение к пяти клеточным линиям остеосаркомы, которые в настоящее время широко используются для изучения опухоли. Для ретинобластомы опухоли глаза доступные ресурсы увеличились с двух клеточных линий, которые широко использовались для исследований, до дополнительных 18 образцов опухоли ретинобластомы.
«Когда ул. Проект детского онкологического генома Университета Джуда-Вашингтона начал секвенирование полной опухоли и нормального генома педиатрических больных раком, и мы поняли, что нам нужны более совершенные модели, чтобы в полной мере использовать открытия », – сказал Дайер.
Проект генома начался в 2010 году с целью секвенирования геномов 600 детей и подростков с одними из наименее изученных и наиболее трудно поддающихся лечению раковых образований.
С согласия пациентов и родителей исследователи разработали систему для выращивания St.
Джуд у пациента опухоли в том же органе у мышей. Такие опухоли называются ортотопическими ксенотрансплантатами, полученными от пациента. Стандартный подход заключался в выращивании опухолей у пациентов на боку у мышей.
"Образцы опухоли были собраны при диагностике, рецидиве и вскрытии. Многие поступили от пациентов с рецидивирующим заболеванием, что важно, поскольку ранее у нас было мало моделей рецидивирующих детских солидных опухолей », – сказал Дайер.
В первые пять лет образцы опухолей из биопсийных и хирургических образцов 168 St.
У пациентов Джуд было 67 детских солидных опухолей, представленных нейробластомой, остеосаркомой, опухолью Вильмса, ретинобластомой, рабдомиосаркомой и другими менее распространенными опухолями. Идентификация пациента удалена.
Всесторонний анализ, сравнивающий исходную опухоль пациента с ортотопическими ксенотрансплантатами, показал, что многие ортотопические ксенотрансплантаты, полученные от пациента, сохранили свой «молекулярный отпечаток пальца» даже после выращивания последовательными поколениями мышей. Это говорит о том, что опухоли сохраняют свою молекулярную идентичность при выращивании в одном и том же микросреде у мышей и обеспечивают более точные модели для отслеживания развития опухоли и чувствительности к лекарствам, сказал Дайер.
Наряду с полногеномным и экзомным секвенированием и профилированием экспрессии генов, анализ включал наиболее подробное изучение геномной или клональной сложности ортотопических ксенотрансплантатов твердых опухолей у детей. Солидные опухоли включают подмножества раковых клеток, называемых клонами, которые имеют разные мутации. Понимание и устранение клонального разнообразия является ключом к достижению лучших показателей излечения, потому что неспособность убить все клоны в опухоли оставляет открытой дверь для клеток одного клона, чтобы размножиться и вызвать фатальный рецидив.
Исследователи также продемонстрировали потенциал ортотопических ксенотрансплантатов для ускорения открытия лекарств и продвижения комбинированной химиотерапии. Ученые разработали новый метод, в котором используются ортотопические ксенотрансплантаты для повышения чувствительности скрининга лекарств, чтобы помочь определить наиболее многообещающие соединения для перехода в клинические испытания.
Результаты, которые включают более 500000 точек данных о чувствительности к лекарствам, метаболизме и сопутствующей информации, доступны глобальному биомедицинскому исследовательскому сообществу в единственной в мире базе данных с возможностью бесплатного поиска по детскому раку.
Скрининг на лекарственную чувствительность помог исследователям определить рабдомиосаркому как особенно чувствительную к AZD1775, ингибитору фермента WEE1, который участвует в делении клеток и экспрессируется на высоком уровне в различных солидных опухолях.
Исследователи использовали ортотопические ксенотрансплантаты рабдомиосаркомы высокого риска, чтобы показать, что опухоли ответили, когда AZD1775 был объединен с химиотерапевтическими препаратами иринотеканом и винкристином, которые в настоящее время используются против рабдомиосаркомы.
«Это исследование показывает, что ортотопические ксенотрансплантаты, полученные от пациентов, могут служить мостом, соединяющим фундаментальные и трансляционные исследования для улучшения результатов для пациентов», – сказал Дайер. "Он служит золотым стандартом для разработки, характеристики и использования опухолей, полученных от пациентов."
Продолжаются усилия по разработке дополнительных ортотопических ксенотрансплантатов, полученных от пациентов. Сеть детских солидных опухолей теперь включает почти 100 детских солидных опухолей. Ученые планируют расширить усилия, включив индуцированные плюрипотентные стволовые клетки от детей, которые генетически предрасположены к развитию рака.
Это клетки, которые были перепрограммированы для функционирования в качестве стволовых клеток, которые могут стать клетками любого типа в организме.
Первые авторы – Элизабет Стюарт, М.D., и Сара Федерико, м.D., оба монастыря св. Джуд, отделение онкологии, и Сян Чен, доктор философии.D., Св. Джуд Кафедра вычислительной биологии.
Другие авторы: Ананг Шелат, Кори Брэдли, Бриттни Гордон, Аса Карлстром, Натаниэль Тварог, Майкл Клей, Армита Бахрами, Берджесс Фриман III, Бейзи Сюй, Синь Чжоу, Цзяньронг Ву, Виктория Хоннелл, Моника Окарз, Кейли Бланкеншип, Джейсон Даппер, Джеймс Р. Даунинг, Цзинхуэй Чжан, Джон Истон и Альберто Паппо, все из Санкт-Петербурга. Джуд; и Элейн Мардис и Ричард Уилсон из Института генома Медицинской школы Вашингтонского университета, Св. Луи.
Исследование частично финансировалось за счет грантов (CA21765, EY014867, EY018599, CA168875) от Национальных институтов здравоохранения, фонда Alex’s Lemonade Stand Foundation для лечения детских онкологических заболеваний, Фонда семьи Талли, Фонда Петерсона, Санкт-Петербург. Baldrick’s Foundation, National Pediatric Cancer Foundation, Медицинский институт Говарда Хьюза и ALSAC, организация по сбору средств и повышению осведомленности больницы Св.
Джуд.