Их результаты опубликованы в онлайн-выпуске журнала Molecular Psychiatry от 8 сентября.
Неврологическое расстройство называется синдромом дупликации MECP2.
Впервые описанный в 2005 году, он вызван дупликацией генетического материала в определенной области Х-хромосомы, которая включает MECP2 и соседние гены. Расстройство проявляет широкий спектр симптомов, среди которых низкий мышечный тонус, задержка развития, рецидивирующие респираторные инфекции, нарушения речи, судороги, аутичное поведение и потенциально тяжелая умственная отсталость.
Это передается по наследству, но также может происходить случайным образом. Синдром дупликации MECP2 встречается почти исключительно у мужчин. Подобное заболевание, известное как синдром Ретта (RTT), которое включает делеции гена MECP2, в первую очередь поражает женщин. Текущее лечение в основном симптоматическое, включая терапию, лекарства и операции, направленные на решение конкретных проблем.
Как и в предыдущем новаторском исследовании пациентов с синдромом Ретта, старший автор Алиссон Муотри, доктор философии, доцент кафедры педиатрии и клеточной и молекулярной медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего, и его коллеги взяли клетки кожи у пациентов с дупликацией MECP2, превратив их в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК), затем запрограммировали стволовые клетки, чтобы они стали нейронами, которые воспроизводят заболевание более надежно, чем существующие модели на мышах.
Муотри сказал, что анализ нейронов, полученных из ИПСК, выявил новые молекулярные и клеточные фенотипы, включая сверхсинхронизацию нейронных сетей. Интересно, что эти фенотипы идут в направлении, противоположном тому, что ученые ранее сообщали для синдрома Ретта, предполагая, что правильная доза генов важна для гомеостаза в нейронах человека.
Что еще более важно, сказал Муотри, открытие человеческих нейронов помогло направить следующий этап, скрининг лекарств, в результате которого был обнаружен лекарственный кандидат – ингибитор гистондеацетилазы, который обращал вспять все изменения MECP2 в мутантных нейронах без вреда для контролирующих нейронов.
«Эта работа обнадеживает по нескольким причинам», – сказал Муотри. "Во-первых, это соединение никогда раньше не считалось терапевтической альтернативой при неврологических расстройствах. Во-вторых, скорость, с которой мы смогли это сделать.
С моделями мышей эта работа, вероятно, заняла бы годы, и результаты не обязательно были бы полезны для людей."
Муотри сказал, что результаты еще раз подчеркивают потенциал моделей на основе стволовых клеток как эффективного метода скрининга потенциальных библиотек лекарств на способность спасать человеческие нейрональные фенотипы в чашке.
Он сказал, что его исследовательская группа завершит свои доклинические исследования в рамках подготовки к переходу к клиническим испытаниям как можно скорее.