Тройной отрицательный рак груди у мышей, получавших наночастицы, несущие фенантриплатин, были в четыре раза меньше, чем у мышей, получавших цисплатин, распространенный и родственный химиотерапевтический препарат, или свободный фенантриплатин, вводимый внутривенно в кровоток.
Ученые считают, что работа, опубликованная в журнале ACS Nano, является многообещающим шагом к клиническим испытаниям.
«Возможно, мы нашли идеальный носитель для этого конкретного кандидата в лекарство», – сказала Николь Стейнмец, доцент кафедры биомедицинской инженерии в Case Western Reserve, которая 10 лет изучала использование вирусов растений в медицинских целях.
Она объединилась со Стивеном Дж. Липпард, профессор химии Артура Амоса Нойеса в Массачусетском технологическом институте и эксперт по биологическим взаимодействиям с использованием химиотерапии на основе платины.
Препараты на основе платины используются для лечения более половины онкологических больных, получающих химиотерапию.
Два наиболее часто используемых препарата – это цисплатин и карбоплатин. По словам Липпарда, они образуют бифункциональные перекрестные связи с ДНК в раковых клетках, которые блокируют транскрибирование генов ДНК и приводят к гибели клеток.
Несмотря на широкое использование, цисплатин, как было показано, излечивает только рак яичек, и многие виды рака имеют или развивают иммунитет к этому препарату.
Лаборатория Липпарда изменила цисплатин, заменив хлорид-ион фенантридином, и обнаружила, что новая молекула также связывается с ДНК. Однако вместо образования перекрестных связей фенантриплатин связывается с одним сайтом, но все же блокирует транскрипцию.
Фактически, его лаборатория обнаружила, что фенантриплатин в 40 раз более эффективен, чем традиционные платины, при тестировании непосредственно против раковых клеток легких, груди, костей и других тканей.
Молекула также, по-видимому, избегает защитных механизмов, которые передают сопротивление.
Но при введении мышам, моделирующим рак, препарат-кандидат показал себя не лучше, чем стандартные платины.
Липпард понял, что фенантриплатин не достигает своей цели. У него была проблема с доставкой наркотиков.
Он нашел потенциальное решение во время посещения кампуса Case Western Reserve и услышал, как Стейнмец рассказала о своей работе по исследованию вируса табачной мозаики (TMV) для доставки лекарств более года назад.
«Я предполагал, что TMV будет идеальным транспортным средством», – сказал Липпард. "Итак, мы выпили пива и начали сотрудничество."
«Длинные и тонкие наночастицы вируса табачной мозаики являются естественным средством доставки кандидата в лекарство в опухоли», – сказал Стейнмец, назначенный Медицинской школой Кейс Вестерн Резерв.
Частицы вируса, которые не заразят человека, полые. Центральная трубка диаметром около 4 нанометров проходит по всей длине оболочки, а футеровка несет отрицательный заряд.
Фенантриплатин имеет диаметр около 1 нанометра и при обработке нитратом серебра имеет сильный положительный заряд.
Легко входит и связывается с центральной облицовкой.
Удлиненная форма наночастицы заставляет ее катиться по краям кровеносных сосудов, оставаться незамеченными иммунными клетками, проходить через протекающую сосудистую сеть опухолей и накапливаться внутри. Немногочисленные здоровые ткани подвергаются воздействию токсичного препарата.
Внутри опухолей наночастицы собираются в лизосомальных компартментах раковых клеток, где они, по сути, перевариваются.
Стейнмец объяснил, что pH намного ниже, чем в циркулирующей крови. Оболочка портится и высвобождает фенантриплатин.
Оболочка расщепляется на белки и очищается посредством метаболических или естественных клеточных процессов в течение дня, в то время как кандидат в лекарство начинает блокировать транскрипцию, что приводит к большей гибели клеток через апоптоз, чем при перекрестном связывании платинов.
Исследователи говорят, что доставка фенантриплатина в опухоль привела к его улучшенным характеристикам по сравнению с цисплатином или свободным фенантриплатином.
Липпард и Стейнмец продолжают сотрудничать, исследуя использование этой системы для доставки других лекарств или кандидатов в лекарства, использование при других типах рака, добавление агентов на внешней стороне оболочки для увеличения накопления внутри опухолей и многое другое.