Исследователи во главе с профессором LMU Анжеликой Воллмар и профессором Стефаном Зибером из Технического университета Мюнхена определили класс химических веществ, которые представляют собой потенциальное новое оружие в борьбе со злокачественными опухолями. Соединение само по себе нетоксично, но оно стимулирует уничтожение быстро делящихся клеток химиотерапевтическими препаратами.
Этот сенсибилизирующий эффект означает, что последний может использоваться в более низких дозах, что снижает вероятность того, что клетки-мишени станут устойчивыми к их летальному эффекту. Работа была проведена междисциплинарным сотрудничеством ученых из LMU, TUM и Саарландского университета в Саарбрюккене, и результаты опубликованы в последнем выпуске журнала Angewandte Chemie – International Edition.
Химиотерапия злокачественных опухолей осложняется тем, что со временем быстро делящиеся раковые клетки становятся устойчивыми к применяемым лекарствам. «Один из способов избежать этого – вводить агент в сочетании с безвредными соединениями, которые делают клетки более уязвимыми для его пагубного воздействия и заставляют их подвергаться запрограммированной гибели клеток», – говорит Анжелика Воллмар, профессор фармацевтической биологии в LMU.
Совместное предприятие привело к открытию нового класса химических соединений, называемых Т8, которые специфически сенсибилизируют клетки к действию противоракового препарата этопозида, который подавляет рост опухолевых клеток, вызывая образование разрывов в ДНК. «Междисциплинарный подход и тесное сотрудничество между химиками и биологами внесли решающий вклад в успех нашего проекта», – говорит Воллмар.
Ученые также определили протеин дисульфид изомеразу (PDI) в качестве мишени для новых агентов. PDI – это фермент, который изменяет пространственную конформацию и, следовательно, функциональное состояние белков, участвующих в широком спектре клеточных функций.
Основным преимуществом нового соединения является то, что он по своей природе нетоксичен. Более того, его функциональное воздействие на целевой фермент обратимо. Только когда он вводится вместе с химиотерапевтическим средством, проявляется его влияние на метаболизм клеток. «Комбинация субтоксичной концентрации этопозида с новыми соединениями Т8 делает клетки более восприимчивыми к запрограммированной гибели клеток», – говорит Воллмар.
Исследователи выяснили механизм действия нового соединения в серии клеточных биологических и биохимических экспериментов. «Наши исследования показывают, что Т8 является очень многообещающим соединением свинца, поскольку он способен оказывать химиосенсибилизирующее действие на различные типы раковых клеток. Препарат был протестирован на множестве различных опухолевых клеток, в том числе на клеточных линиях лейкемии, поджелудочной железы и рака груди. «На следующем этапе проекта этот новый класс хемосенсибилизаторов будет оптимизирован и протестирован на различных моделях животных in vivo, а соединения будут использоваться для исследования функционального значения PDI как лекарственной мишени для терапии опухолей."