Т-лимфоциты имеют на своей поверхности множество иммунных контрольных точек, некоторые из которых активируют иммунную систему, а другие подавляют иммунные реакции, когда они «обнаруживают» подходящие лиганды на поверхности «проверенных» клеток. Одной из таких иммунных контрольных точек является белок запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1). Если лиганд PD-L1 связан с PD-1, иммунный ответ подавляется, чтобы предотвратить атаку на здоровые клетки, продуцируемые организмом.
К сожалению, многие опухоли «маскируются» особенно большим количеством PD-L1, который их защищает. Блокирование взаимодействия между PD-1 и PD-L1 может нормализовать противораковый иммунитет в микросреде вокруг опухолей. Однако предыдущие терапевтические подходы имели лишь ограниченный успех, и опухоли часто вырабатывали резистентность.
Недавно обнаруженная иммунная контрольная точка, известная как TIGIT, может стать альтернативной точкой атаки.
TIGIT реагирует на лиганд PVR иммуносупрессивным сигналом. Группа исследователей из Университета Чжэнчжоу в Чжэнчжоу, Университета Цинхуа в Пекине и Университета Сунь Ятсена в Шэньчжэне во главе с Яньфэном Гао и Лэй Лю использовали данные экспрессии РНК из Атласа генома рака и набора данных Омнибуса экспрессии генов, чтобы обнаружить, что TIGIT является гораздо чаще встречается, чем PD-1, во многих опухолях, включая те, которые устойчивы к терапии анти-PD-1.
Исследователи хотели использовать пептид в качестве своего нового лекарства, потому что эти молекулы проникают более глубоко в ткань с сродством и специфичностью, равными антителам. Они вызывают значительно меньше нежелательных иммунологических побочных эффектов и их легче производить.
Их недостаток в том, что они быстро расщепляются протеазами в организме. По этой причине исследователи решили использовать пептиды «зеркального отображения», которые стабильны по отношению к протеазам.
Аминокислоты могут существовать в естественной L-конфигурации или ее зеркальном отображении, синтетической D-конфигурации. D-пептиды, полученные из D-аминокислот, значительно более долгоживущие, чем L-пептиды.
Чтобы найти подходящий пептид, исследователи использовали метод фагового дисплея с зеркальным отображением.
В этом методе очень большое количество различных пептидов, полученных биотехнологическим путем, представлено на поверхности фагов (вирусов, атакующих бактерии). Затем отбираются те, которые связываются с желаемой молекулой-мишенью, и размножаются в бактериях. Затем они проходят следующие циклы отбора, пока не останутся только пептиды с очень сильным связыванием. Первоначально L-пептиды представлены в зеркальном отображении фага.
Однако выбранные связываются с зеркальным отображением целевой молекулы. Для этого исследователи синтезировали часть TIGIT в конфигурации D. На последнем этапе они создали зеркальную версию D самого сильного связывающегося L-пептида, которая идеально соответствовала ключевому интерфейсу связывания белка TIGIT / PVR.
D-пептид, известный как (D) -TBP-3, разработанный с помощью этого метода, эффективно блокирует взаимодействие TIGIT с PVR, стабилен по отношению к протеазам и подавляет рост и метастазирование моделей опухолей, устойчивых к PD-1.