Ученые не до конца поняли, как воздействие антрациклинов может привести к сердечной недостаточности, но новое исследование, проведенное учеными из Университета штата Вашингтон, сделало гигантский скачок к этой цели. В недавней статье, опубликованной в Journal of Biological Chemistry, исследовательская группа показала, что белок под названием FOXO1 играет решающую роль в повреждении сердца, вызванном лечением доксорубицином, антрациклиновым химиотерапевтическим препаратом. Используя модель грызунов, они также продемонстрировали, что подавляя FOXO1 с помощью препаратов-ингибиторов FOXO1, они могут предотвратить повреждение сердца, вызванное доксорубицином.
Их открытие открывает возможности для разработки новых комбинированных препаратов или стратегий лечения для уменьшения повреждения сердца от лечения рака, что может помочь увеличить продолжительность жизни выживших после рака.
Новое исследование основано на более ранней работе, выполненной соавтором исследования Брайаном Дженсеном, кардиологом из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл. Дженсен измерил размер или массу сердец пациентов, начиная с одного месяца после приема доксорубицина и до шести месяцев спустя, и обнаружил, что их сердца стали меньше.
«Мы считаем, что причина того, что сердце в конечном итоге терпит неудачу, заключается в том, что химиотерапия изначально уменьшает сердце», – сказал Чжаокан Ченг, доцент Колледжа фармации и фармацевтических наук WSU и старший автор исследования.
Поскольку меньшее сердце должно работать больше, чтобы прокачать такое же количество крови через тело, он объяснил, что со временем это может привести к тому, что сердце станет больше, чтобы удовлетворить потребности организма. Этот форсированный рост ослабляет сердце и в конечном итоге может привести к его отказу.
В новом исследовании Ченг и его исследовательская группа попытались понять, почему сердце изначально становится меньше в ответ на химиотерапию доксорубицином, что имеет два возможных объяснения: первое состоит в том, что доксорубицин вызывает гибель клеток, уменьшая общее количество сердечных клеток. Во-вторых, это приводит к уменьшению размера каждой сердечной клетки, что называется атрофией.
Во-первых, они выяснили, как химиотерапия может вызвать смерть сердечных клеток. В предыдущем исследовании исследовательская группа WSU показала, что доксорубицин может активировать белок, известный как CDK2. Они также продемонстрировали, что эта активация CDK2 привела к повышенной экспрессии гена, известного как Bim, который вызывает гибель клеток.
Однако было неясно, как связаны активация CDK2 и экспрессия Bim. Их новое исследование показало, что FOXO1 является недостающим звеном. FOXO1 – это фактор транскрипции, белок, который связывается с ДНК других генов, чтобы включить или выключить их.
Их модель на грызунах показала, что CDK2 может активировать FOXO1, а когда FOXO1 становится активным, он увеличивает экспрессию Bim, что в конечном итоге приводит к гибели клеток.
Затем они изучили, вызывает ли воздействие доксорубицин уменьшение размера сердечных клеток. Их измерения показали, что после лечения доксорубицином размер клеток сердца был явно меньше.
Затем они посмотрели, может ли манипулирование FOXO1 защитить сердце во время химиотерапии. В другом исследовании на грызунах они вводили доксорубицин вместе с лекарством, ингибирующим FOXO1.
Исследовательская группа обнаружила, что сохраняется как общий размер сердца, так и размер сердечных клеток.
"Это был сюрприз", – сказал Ченг. «Мы использовали этот препарат, потому что предположили, что он может предотвратить гибель клеток, но не ожидали, что он также может защитить сердце от атрофии."
Наконец, они посмотрели, как именно ингибитор FOXO1 защищает сердце как от гибели клеток, так и от атрофии.
Что касается гибели клеток, то ответ был уже ясен, основываясь на том, что они обнаружили до сих пор, сказал Ченг. То есть ингибирование FOXO1 снижает экспрессию гена Bim, который играет критическую роль в гибели клеток.
Что касается атрофии, команда обнаружила, что ингибирование FOXO1 снижает экспрессию гена, называемого MuRF1. Предыдущее исследование Дженсена предполагало, что MuRF1 участвует в вызванной доксорубицином атрофии, но механизм, с помощью которого это произошло, до сих пор оставался неясным.
Если их результаты подтвердятся в дальнейших исследованиях и клинических испытаниях, открытие группы может в конечном итоге привести к появлению многообещающих новых стратегий лечения или препаратов, сочетающих ингибитор FOXO1 с доксорубицином или другими антрациклинами. Это позволит врачам максимально повысить эффективность лечения рака, сведя к минимуму вредные побочные эффекты для сердца.
Исследование проводилось при финансовой поддержке Национального института сердца, легких и крови – компонента Национальных институтов здравоохранения – и летней исследовательской программы бакалавриата ASPET, а также за счет внутренних средств Колледжа фармации и фармацевтических наук WSU.