Экспрессия гена эндотелина значительно повышена в ткани сетчатки мыши, моделирующей ретинопатию недоношенных, заболевание, от которого ежегодно страдают около 1500 младенцев, что приводит к слепоте примерно у половины этих младенцев, по данным исследователей из Медицинского колледжа Джорджии при Джорджии Риджентс. Университет.
Это открытие указывает на новую терапию, которая поможет предотвратить повреждение, а также на более широкую роль эндотелина, известного как мощный регулятор артериального давления, который, по-видимому, также играет роль в формировании кровеносных сосудов, – сказал доктор.
Чинтан Патель, научный сотрудник MCG и первый автор исследования в Американском журнале патологии.
«Несмотря на давние стратегии по назначению недоношенным новорожденным минимально возможной кислородной терапии для защиты хрупких, незрелых тканей, таких как сетчатка, при обеспечении адекватной поддержки жизненно важных органов, нарушение зрения остается постоянной проблемой в отделениях интенсивной терапии новорожденных», – сказал доктор. Джатиндер Бхатия, руководитель отделения неонатологии MCG.
По данным Национального института глаз, помимо непосредственного воздействия на зрение, это состояние увеличивает у ребенка риск отслоения сетчатки, близорукости, косоглазия, ленивого глаза и глаукомы.
Сетчатка является частью мозга и, как и остальная часть мозга, продолжает развиваться даже после доношенных родов. Рут Колдуэлл, клеточный биолог Центра сосудистой биологии MCG и автор-корреспондент исследования. Мягкая трехслойная ткань, расположенная в задней части глаза, содержит светочувствительные клетки, которые преобразуют свет в сигнал для мозга.
Чашечкообразная ткань обычно является суперсосудистой, но у недоношенных детей сетчатка, которая еще не готова к функционированию, вероятно, не сформировала кровеносные сосуды на всем протяжении.
Кислородная терапия, необходимая для поддержки других органов, еще больше замедляет развитие кровеносных сосудов, поэтому сетчатка становится ишемической. Нейроны и поддерживающие клетки начинают секретировать белки и факторы роста, чтобы попытаться восполнить недостаток кислорода и питательных веществ в этих областях, что вместо этого приводит к образованию протекающих, неправильно расположенных кровеносных сосудов. «Существует нарушение регуляции факторов роста, которое происходит на микроскопическом уровне», – сказал Патель.
Одновременно происходит ряд других вещей, что тоже нехорошо.
По словам Пателя, высокий уровень кислорода также увеличивает уровень окислительного стресса, что увеличивает воспаление в условиях снижения выработки факторов роста, необходимых для образования здоровых кровеносных сосудов. Кровеносные сосуды начинают расти во всех направлениях, в том числе друг над другом. «Мы называем это патологической неоваскуляризацией», – сказал он.
По данным Национального института глазных болезней, выступающие кровеносные сосуды могут создать достаточный стресс, чтобы фактически отслоить сетчатку – главную причину ухудшения зрения и слепоты от ретинопатии недоношенных.
Фактор роста эндотелия сосудов, который имеет важное значение для роста нейронов, считается основным виновником ретинопатии недоношенных, а также диабетической ретинопатии, при которой он вносит свой вклад в аналогичную проблему с беспорядочным, протекающим ростом кровеносных сосудов, затрудняющим зрение.
В их животной модели ретинопатии недоношенных мышей, родившихся в срок, через семь дней давали высокий уровень кислорода, который разрушает некоторые из сосудов, которые развились, и по существу останавливает развитие новых, поскольку незрелая сетчатка продолжает развиваться. Они отмечают, что даже во время родов глаза мышей остаются закрытыми в течение нескольких недель, потому что, как и у недоношенных детей, они еще не готовы к функционированию.
По словам Колдуэлл, клеточные сенсоры, которые не отстают от воздействия кислорода, улавливают слишком много кислорода и перестают расти, поэтому кровеносные сосуды не образуются.
По сравнению с этим возвращение к нормальному воздуху кажется кислородным голоданием, поэтому, подобно тому, что происходит при диабетической ретинопатии, когда кровоток в сетчатке нарушен, у мышей начинает расти множество обструктивных кровеносных сосудов. «У недоношенного ребенка некоторые части сетчатки не полностью развиты из-за высокого содержания кислорода, поэтому это аналогичный сценарий», – сказал Патель.
Когда ученые изучали экспрессию генов в ткани сетчатки через пять дней после возвращения в нормальный воздух – считая пиковым периодом нарушения регуляции роста кровеносных сосудов – они обнаружили примерно 50-кратное увеличение экспрессии эндотелина 2, сильнодействующего вещества в крови. регулятор давления и сужение кровеносных сосудов в нормальных условиях и примерно трехкратное увеличение эндотелина 1, также сужающий. Также наблюдалось значительное увеличение рецепторов эндотелина.
Чем больше сужение сосудов, тем меньше расширение кровеносных сосудов.
Патель объяснил, что эндотелин и столь же мощный расширитель оксида азота, как правило, имеют взаимную связь. «Если у вас больше эндотелина, у вас меньше оксида азота и наоборот», – сказал он.
В то время как другие гены, включая VEGF, имели повышенную экспрессию, эндотелин был наиболее значительным и указывает на его роль в формировании кровеносных сосудов. Ученые пока не знают, является ли это прямым эффектом или вторичным по отношению к его роли в регуляции артериального давления.
Хотя растущая роль эндотелина в развитии рака, когда он, по-видимому, помогает опухолям выжить, указывает на прямую роль. "Мы видим здесь много того же", – сказал Патель.
Анти-VEGF-терапия часто назначается при диабетической ретинопатии и более избирательно – при ретинопатии недоношенных. Однако ученые отмечают, что появляется все больше свидетельств того, что другие потенциальные факторы также могут нуждаться в регулировании.
Эндотелину также может потребоваться. Потому что, когда они давали мышам блокаторы рецепторов эндотелина, уже используемые для лечения других состояний, до пикового периода дисрегуляции роста, они помогали нормализовать рост кровеносных сосудов.
"Что нам нужно, так это терапия, которая выполняет несколько функций", – сказал Патель. Колдуэлл отметил, что при диабетической ретинопатии, хотя терапия против VEGF хороша для остановки нерегулируемого роста, она не помогает стимулировать нормальный рост кровеносных сосудов, как это делал блокатор рецепторов эндотелина в их исследованиях.