Эти «спящие клетки», покоящиеся лейкемические стволовые клетки поддерживаются в микросреде костного мозга. Ниши костного мозга – это определенные анатомические области, которые, как известно, содержат нормальные гемопоэтические стволовые клетки, предшественники всех клеток крови. Однако поддержание лейкозных стволовых клеток при хроническом миелолейкозе плохо изучено.
В исследовании, опубликованном в Cell Stem Cell, Ravi Bhatia, M.D., и коллеги из Университета Алабамы в Бирмингеме, Университета Цюриха и Университета Осаки описывают, как специфическая для ниши экспрессия конкретного хемокина определенным типом клеток костного мозга контролирует покой этих устойчивых к лечению лейкемических стволовых клеток. Хемокин – это CXCL12, и конкретные клетки костного мозга, экспрессирующие его, представляют собой мезенхимальные стромальные клетки. Уже известно, что мезенхимные стромальные клетки помогают поддерживать нормальные стволовые клетки.
«Сохранение спящих примитивных лейкозных стволовых клеток у пациентов, получающих лечение ингибиторами тирозинкиназы, является основным препятствием на пути лечения хронического миелогенного лейкоза», – сказал Бхатия. «Эта работа определяет конкретные нишевые клетки мезенхимальных стромальных клеток, которые отвечают за поддержание лейкемических стволовых клеток в состоянии покоя и устойчивости к лечению, и показывает, что нацеливание на эти взаимодействия ниш может активировать лейкозные стволовые клетки, сделать их чувствительными к лечению и усилить их устранение."
В UAB Бхатия является профессором медицины, директором отделения гематологии и онкологии и заместителем директора Комплексного онкологического центра О’Нила при UAB.
CXCL12 экспрессируется в нишах костного мозга и контролирует поддержание гемопоэтических стволовых клеток.
Известно, что в костном мозге четыре типа клеток обильно продуцируют CXCL12. В экспериментах на мышах Бхатиа и его коллеги смогли произвести целевые делеции гена CXCL12 в каждом типе клеток, а затем спросить, как каждая делеция влияет на регуляцию лейкемических стволовых клеток.
Они обнаружили, что удаление CXCL12 из мезенхимальных стромальных клеток, но не из трех других типов клеток микроокружения костного мозга, экспрессирующих CXCL12, усиливает развитие лейкемии и снижает выживаемость мышей. Эти результаты были связаны с увеличением клеточного цикла и увеличением стволовых клеток хронического миелолейкоза.
Однако стволовые клетки циклического лейкоза стали чувствительны к лечению тирозинкиназой, что привело к их усиленному элиминации.
Визуализирующие исследования костного мозга показали, что стромальные клетки реорганизованы и локализуются вместе со стволовыми клетками лейкемии в дискретных областях костного мозга. Эти области совместно локализованных мезенхимальных стромальных клеток и лейкозных стволовых клеток были потеряны при делеции CXCL12, что дополнительно подтверждает важность экспрессии CXCL12 в поддержании ниш лейкозных стволовых клеток.
«Таким образом, эти результаты показывают, что мезенхимальные стромальные клетки, экспрессирующие CXCL12, функционируют как специфические регуляторные ниши, которые поддерживают покоящиеся, устойчивые к лечению лейкемические стволовые клетки в костном мозге», – сказал Бхатиа.
В отличие от мезенхимальных стромальных клеток, потеря экспрессии CXCL12 в эндотелиальных клетках микросреды костного мозга привела к снижению количества стволовых клеток хронического миелогенного лейкоза и увеличила выживаемость мышей. Это говорит о том, что ниши эндотелиальных клеток, экспрессирующие CXCL12, помогают поддерживать стволовые клетки лейкемии.
Таким образом, ниши с мезенхимальными стромальными клетками и эндотелиальными клетками, экспрессирующими CXCL12, имеют заметно различающиеся регуляторные эффекты на лейкемические стволовые клетки.
Соавторами исследования с Рави Бхатиа «Мезенхимальная ниш-специфическая экспрессия Cxcl12 контролирует покой устойчивых к лечению стволовых клеток лейкемии», являются Пунит Агарвал, Хуи Ли, Эндрю Дж. Патерсон и Джианбо Хе, отделение гематологии и онкологии, медицинское отделение UAB; Stephan Isringhausen, Alvaro Gomariz и Cesar Nombela-Arrieta, отделение гематологии и онкологии, университетская клиника и университет Цюриха, Швейцария; и Такаши Нагасава, Высшая школа пограничных биологических наук, Университет Осаки, Япония.
Поддержка поступила из грантов CA172447 и CA033572 Национальных институтов здравоохранения.