Профессор Линда Ван Элст из лаборатории Колд-Спринг-Харбор (CSHL) внимательно изучает, как нормальная версия белка под названием OPHN1 способствует передаче возбуждающих нервов в головном мозге, особенно в стыковочных портах нервных клеток, содержащих рецепторы AMPA (AMPAR). Новая работа ее команды, опубликованная 24 июня в Journal of Neuroscience, дает новое понимание того, как дефекты OPHN1 могут приводить к нарушениям созревания и корректировке синаптической силы нейронов, экспрессирующих AMPAR, которые повсеместно встречаются в мозге и реагируют на возбуждающий нейромедиатор глутамат.
Мутации в гене олигофренина-1 (OPHN1), расположенном на Х-хромосоме, ранее были связаны с умственной отсталостью, связанной с Х-хромосомой (также известной как Х-связанная умственная отсталость), заболеванием, которое непропорционально поражает мальчиков и может быть причиной на пятую часть всех умственных отклонений среди мужчин.
На сегодняшний день идентифицировано несколько различных мутаций в гене OPHN1, каждая из которых нарушает производство белка OPHN1 нервными клетками. Ранее Ван Алст и его коллеги продемонстрировали, что OPHN1 играет жизненно важную роль в синаптической пластичности, процессе, посредством которого соседние нервные клетки регулируют прочность своих связей.
Клетки мозга постоянно регулируют силу связи, поскольку они реагируют на потоки стимулов.
Новое открытие показывает, как OPHN1 участвует в передаче AMPAR, что является важной особенностью пластичности нейронов. Нейроны перемещают рецепторы из синапсов в их внутреннюю часть, а затем обратно на поверхность синапсов, чтобы контролировать силу связи.
На синаптической поверхности рецепторы обеспечивают возможность стыковки нейромедиаторов, в данном случае молекул глутамата. После того, как клетка сработала, поверхностные рецепторы обычно возвращаются внутрь, где они перерабатываются для будущего использования.
Команда CSHL продемонстрировала, что когда OPHN1 деформирован или отсутствует из-за генетической мутации, он больше не может должным образом выполнять свою роль в рециклинге рецепторов, что также ухудшает способность нейронов поддерживать прочные долгосрочные связи со своими соседями, что называется долгосрочной потенциацией.
Новые эксперименты Ван Элста объясняют, как OPHN1 в комплексе с другим белком, называемым Homer1b / c, обычно должен взаимодействовать с областью, называемой эндоцитарной зоной (EZ), чтобы обеспечить пул AMPAR, которые будут доставлены в синапс в месте, называемом постсинаптической плотностью. (PSD).
Когда OPHN1 мутирует, пул не образуется, и рецепторы, необходимые для усиления синапсов, недоступны. Нарушена долговременная потенциация.
«Это предполагает ранее неизвестный способ, которым генетические дефекты OPHN1 могут приводить к дисфункциям в глутаматной системе», – говорит д-р.
Ван Альст. «Наши более ранние исследования уже показали, что OPHN1 необходим для стабилизации рецепторов AMPA в синапсе. Вместе эти две важные роли предполагают, как дефектный белок OPHN1 может способствовать патологии, лежащей в основе Х-связанной умственной отсталости."