Белок Fbxw7 регулирует производство так называемых гемопоэтических стволовых клеток, предшественников, которые дают начало всем типам клеток крови. Без Fbxw7 организм теряет способность производить кровь и в конечном итоге погибает от анемии. Ученые только начинают понимать, почему мутировавший Fbxw7 появляется в значительной части опухолей человека, включая рак желудка, простаты и некоторые виды рака груди. Мутация особенно распространена при остром лимфобластном лейкозе Т-лимфоцитов, или Т-ОЛЛ, редком, но летальном типе детской лейкемии, который вызывает чрезмерное производство незрелых лейкоцитов.
В своих экспериментах доктор. Айфантис, работая в сотрудничестве с аспирантом Брайаном Кингом и другими, начал с введения мутировавшего Fbxw7 в здоровые стволовые клетки крови мышей. «Мы думали, что мутация вызовет анемию, как это происходит при удалении Fbxw7», – говорит д-р. Aifantis. Но, к удивлению исследователей, ничего не произошло – стволовые клетки продолжали производить клетки крови.
Когда исследователи затем вводили мышам мутированный Fbxw7 в лейкемические стволовые клетки крови – те, которые производят избыточное количество лейкоцитов и вызывают лейкемию, – рак ускорился. «Мы обнаружили, что мутация сделала стволовые клетки лейкемии намного более агрессивными», – сказал доктор. Aifantis говорит.
В последующих экспериментах исследователи показали, что Fbxw7 связывается с белком Myc, который питает лейкемические стволовые клетки, и разрушает его, и долгое время был связан со многими другими видами рака и рецидивом рака после лечения. Они обнаружили, что когда Fbxw7 мутирует, Myc не контролируется, и популяция раковых стволовых клеток увеличивается.
Это понимание также помогает объяснить, почему здоровые стволовые клетки крови, кажется, «игнорируют» мутировавший Fbxw7. В отличие от лейкемических стволовых клеток, здоровые стволовые клетки крови обычно находятся в спящем состоянии до тех пор, пока организму не потребуется экстренная подача крови, и они редко экспрессируют Myc. "Нормальные стволовые клетки крови экспрессируют очень мало Myc, потому что они не циклически изменяются. Мутация не влияет на субстрат, потому что субстрат не существует », – говорит д-р. Aifantis. «Стволовые клетки лейкемии действительно экспрессируют Myc, а мутации Fbxw7 увеличивают их количество."
Затем исследователи задались вопросом, может ли устранение Myc потенциально блокировать лейкемию. Действительно, удаление гена Myc у мышей с лейкемией привело к истощению лейкозных стволовых клеток и остановке роста опухолей. Они достигли тех же результатов на образцах T-ALL мышей и человеческих клеток и костного мозга, используя новый класс противораковых препаратов, называемый ингибитором BET, который блокирует Myc. «Мы обнаружили, что ингибитор BET может действительно убивать стволовые клетки лейкемии.
А без стволовых клеток лейкемия просто не может расти », – говорит д-р. Aifantis.
Исследователи считают, что они могут использовать ингибитор BET для лечения лейкемии T-ALL у детей и взрослых.
Работа поддержана грантом Национального института рака.