Болезнь Паркинсона – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которым страдают более семи миллионов человек во всем мире. Большинство случаев заболевания возникает у пожилых людей и носит спорадический характер (несемейный характер), но около 15% пациентов развивают симптомы в раннем возрасте из-за наследственных мутаций в ограниченном количестве генов болезни. Почему мутации паркина особенно вредны для нервных клеток, до конца не выяснено, но предыдущие исследования показали, что паркин регулирует функцию митохондрий, органелл, генерирующих энергию в клетке. Некоторые болезненные мутации в гене PARKIN можно легко объяснить, поскольку они приводят к потере или нестабильности белка Паркин, но многие другие более трудны для понимания.
Около 50% случаев семейной рецессивной болезни Паркинсона вызваны мутациями в гене PARKIN, который кодирует белок, принадлежащий к семейству ферментов убиквитинлигазы RBR. Ферменты в этом семействе соединяют другие белки в клетке с молекулой, называемой убиквитином, шаг, который может изменить функцию или стабильность этих белков-мишеней. Чтобы понять, как паркин и другие ферменты убиквитинлигазы RBR достигают этого, молодой исследователь EMBO Дэвид Командер и его коллега Тобиас Вауэр кристаллизовали форму человеческого паркина и использовали дифракционные рентгенограммы, чтобы определить, как цепь белка паркина складывается в трехмерную структуру.
Их эксперименты выявили встроенный механизм контроля активности Паркина, который теряется в присутствии некоторых мутаций, ответственных за болезнь Паркинсона. Вауэр и Командер определили аминокислоты паркина с ключевыми функциями в активности убиквитинлигазы, которые чувствительны к блокированию реагентами, ранее исследованными в их лаборатории. «Эта чувствительность к ингибиторам, которые были разработаны для совсем другого класса ферментов, особенно впечатляет», – отметил Командер. «Мы также могли бы показать, что эти ингибиторы влияют на связанные лигазы убиквитина RBR, такие как HOIP, что важно для воспалительных иммунных реакций."
Кристаллическая структура Паркина уже раскрывает некоторые секреты этой молекулы, которая при правильных условиях может защитить клетки от повреждений, возникающих во время болезни Паркинсона. «Со временем структура может также позволить разработать другие соединения, которые изменяют активность Паркина, которые могут служить в качестве способов ограничения прогрессирования и воздействия болезни Паркинсона», – заключил Командер.