«Мы наблюдали много пациентов с этим типом воспаления легких, но до сих пор мы действительно не знали, что происходит с точки зрения биологии этого заболевания», – говорит Картик Суреш, М.D., доцент медицины Медицинского факультета Университета Джона Хопкинса и соавтор исследования (вместе с Ярушкой Найду, М.B.B.Ch., доцент кафедры онкологии Университета Джонса Хопкинса). Статья будет опубликована 4 сентября 2019 года в The Journal of Clinical Investigation.
Ингибитор иммунных контрольных точек (ICI) работает, освобождая молекулярные тормоза от компонентов иммунной системы человека, уговаривая иммунную систему пациента атаковать раковые клетки. Но повышение активности иммунной системы также может привести к нежелательным побочным эффектам, когда иммунная система атакует здоровые ткани.
При НМРЛ одним из относительно распространенных побочных эффектов является CIP. У пациентов обычно появляется одышка и кашель, но болезнь может прогрессировать до опасной для жизни.
Любой, у кого есть CIP, должен прекратить лечение рака с помощью ингибиторов иммунных контрольных точек, а многие вместо этого получают стероиды. Однако в некоторых случаях стероиды не поддаются лечению, и не существует лечения второй линии от CIP, подтвержденного исследованиями.
«Есть пациенты, которые видят отличные результаты с ингибиторами контрольных точек, когда дело доходит до их рака, но если у них разовьется это осложнение, мы должны прекратить их лечение, которое изменит их жизнь», – говорит Франко Д’Алессио, M.D., доцент медицины Медицинского факультета Университета Джона Хопкинса и старший автор нового исследования. "Поэтому выяснение того, как лечить CIP, имеет первостепенное значение, чтобы иметь возможность держать пациентов на правильном пути к лечению рака."
В новой работе Суреш, Д’Алессио, Найду и их коллеги изучали ткани, взятые из легких 12 пациентов с НМРЛ с CIP и шести пациентов, получавших лечение ICI, у которых не развился CIP.
Возраст пациентов от 55 до 77 лет; 27.8% составляли женщины и 77.8% были европеоидной расы. Клетки легких и окружающие их молекулы были собраны с помощью бронхоальвеолярного лаважа – процедуры, при которой в дыхательные пути вводится небольшой эндоскоп, и жидкость впрыскивается в легкие, а затем собирается.
Команда обнаружила, что у пациентов с CIP был более высокий уровень Т-клеток памяти – типа провоспалительных иммунных клеток – в легких, чем у пациентов без CIP. В то время как в среднем Т-клетки памяти составляли около 1% иммунных клеток у пациентов без CIP, клетки присутствовали примерно в 11% у пациентов с этим заболеванием. Более того, когда исследователи проанализировали регуляторные Т-клетки (Tregs) – тип противовоспалительных иммунных клеток, которые обычно не позволяют воспалительным реакциям становиться слишком чрезмерными, – они обнаружили, что Tregs значительно снизили уровни двух важных белков: CTLA-4. и ПД-1.
Исследователи говорят, что в целом более низкие уровни этих белков указывают на менее активные Treg.
«Это объясняет обильный иммунный ответ при CIP», – говорит Д’Алессио. «У вас есть не только Т-клетки памяти, которые пробуждаются и реагируют, но и у вас есть Treg, которые не могут контролировать эти гневные Т-клетки памяти."
Исследователи отметили несколько других вариаций иммунных профилей пациентов с НМРЛ с CIP и без него, и все они указывают на новые способы лечения болезни. Например, молекулы, которые привлекают лимфоциты, включая Т-клетки памяти, в легкие, присутствовали в более высоких уровнях у пациентов с CIP, как и белки, которые заставляют Т-клетки памяти прилипать к легочной ткани.
«Основываясь на обнаруженных нами типах клеток, наше исследование предлагает несколько новых путей, которые могут быть исследованы в качестве терапевтических мишеней», – говорит Суреш. Результаты также помогли исключить использование некоторых методов лечения – например, некоторые врачи использовали препараты, называемые ингибиторами фактора некроза опухоли (TNF) альфа, чтобы попытаться лечить CIP, но новое исследование не обнаружило повышенных уровней альфа TNF в организме. жидкость бронхоальвеолярного лаважа пациентов с CIP, что, возможно, объясняет, почему препараты были менее успешными в лечении CIP.
У исследователей все еще есть вопросы о том, почему иммунные клетки легких изменяются в первую очередь у пациентов с CIP, и как именно ингибиторы иммунных контрольных точек вызывают воспаление.
Они планируют последующие исследования, чтобы ответить на основные вопросы биологии об задействованных иммунных клетках, а также протестировать лекарства, которые могут работать против CIP.
Помимо Картика Суреша, Франко Д’Алессио и Ярушки Найду, авторами статьи в Журнале клинических исследований являются Цюн Чжун, Е Сюн, Дженнифер Маммен, Марсия Вильегас де Флорес, Лаура Каппелли, Ааника Баладжи, Цви Палмер, Патрик Форде, Валсамо. Анагносту, Дэвид Эттингер, Кристен Маррон, Ронан Келли, Кристин Хэнн, Бенджамин Леви, Жозефина Фелисиано, Ченг-Тинг Линь, Дэвид Феллер-Копман, Эндрю Лернер, Ханс Ли, Маджид Шафик, Лонни Ярмус, Эван Липсон, Марк Солоски, Джули Брахам и Сони Данофф, все из Медицинского факультета Университета Джона Хопкинса.
Работа частично поддержана Национальными институтами здравоохранения (NIH HL132055, HL131812), Министерством обороны (DoDW81XWH-16-1-0510) и Институтом иммунотерапии рака им. Блумберга ~ Киммеля.