Считается, что кетамин действует через рецепторы глутамата, вызывая анестезию, но это вряд ли может объяснить антидепрессивный эффект; большинство антидепрессантов нацелены на рецепторы, сопряженные с G-белком (GCPR), самый большой класс рецепторов, подверженных действию лекарств, расположенных в центральной нервной системе (ЦНС). Чтобы изучить класс рецепторов GCPR, исследователи проверили белки, присутствующие в носовом эпителии мышей, обонятельные рецепторы (OR), которые обычно очень избирательно реагируют на соединения в воздухе, вызывая запах. Оказывается, эти ОР также присутствуют во всей нервной системе. OR составляют самую большую группу GCPR, но они не исследованы как передающие компоненты общей анестезии или антидепрессантов.
«Мы надеемся, что сможем визуализировать точные молекулярные взаимодействия между кетамином и OR и, в свою очередь, узнать, как этот старый препарат взаимодействует с этими и другими GCPR в центральной нервной системе», – говорит старший автор исследования Родерик Экенхофф, доктор медицинских наук. Остин Ламонт, профессор анестезиологии и интенсивной терапии в Пенсильвании.
Экенхофф и команда из Университета Дьюка начали свое исследование с скрининга OR мышей и обнаружили, что кетамин активирует только два типа из более чем нескольких сотен, известных как MOR136 и MOR139.
Затем они использовали подходы компьютерного моделирования и моделирования с Джеффри Савеном, доктором наук, профессором химии в Пенсильвании, чтобы создать структурные модели этих OR и точно понять, как они распознают кетамин. Несколько аминокислотных остатков были идентифицированы как критические детерминанты. Команда обнаружила, что, видоизменяя эти аминокислоты, они могут включать и выключать чувствительность к кетамину.
Они также проверили эти выводы на мышах, стимулируя обонятельный эпителий с помощью интраназального введения кетамина, и показали, что обонятельные сенсорные нейроны, которые экспрессируют эти уникальные ОР, реагировали на кетамин, предполагая, что ОР действительно могут служить функциональными мишенями для кетамина.
«Здесь мы приводим доказательства того, что кетамин имеет очень специфическое взаимодействие с OR, указывая на то, что по крайней мере некоторые действия кетамина могут быть результатом тех или иных GCPR в центральной нервной системе», – говорит Экенхофф, отмечая, что «наша строгая комбинация моделирования и Эксперимент показывает, что мы можем разработать рецепторы, специфически реагирующие на определенные лекарства, что на один шаг приближает нас к тому, чтобы делать противоположное и разрабатывать лекарства для специфического взаимодействия с определенными рецепторами."