Изменения сосудистой сети у пациентов с диабетом могут вызывать долгосрочные осложнения, такие как диабетическая ретинопатия, от которой страдают около 93 миллионов человек во всем мире. Многие из этих пациентов страдают от резкой потери зрения, поскольку кровеносные сосуды, снабжающие сетчатку, становятся протекающими, и вместо них образуются новые аномальные кровеносные сосуды. Молекула, называемая фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), регулирует рост и неплотность кровеносных сосудов, а два ингибитора VEGF, ранибизумаб (Lucentis) и афлиберцепт (Eylea), были одобрены для лечения утечки сосудов сетчатки, хотя они эффективны только примерно в одной трети. пациентов.
Рост аномальных новых кровеносных сосудов также вызывает ретинопатию недоношенных (ROP), наиболее частую причину потери зрения у детей, которая поражает до 16000 недоношенных детей в год в США. Ингибиторы VEGF не одобрены для использования у этих пациентов, потому что VEGF имеет решающее значение для развития сосудов у новорожденных детей.
Ведущий автор исследования Вэй Ли, Ph.D., доцент-исследователь и его коллеги из Bascom Palmer разработали метод под названием «сравнительная лигандомика» для выявления дополнительных молекул, которые регулируют поведение кровеносных сосудов у мышей с диабетом. Этот подход позволяет исследователям сравнивать сигнальные молекулы, которые избирательно связываются с поверхностью клеток кровеносных сосудов сетчатки у диабетических, но не здоровых животных.
«По оценкам, от одной трети до половины всех продаваемых на рынке лекарств действуют путем связывания с сигнальными молекулами на поверхности клетки или их рецепторами», – говорит Ли. «Наш подход к лигандомике может быть применен к любому типу клетки или болезни, чтобы эффективно идентифицировать сигнальные молекулы с патогенными функциями и терапевтическим потенциалом."
Используя этот метод, Ли и его коллеги обнаружили, что белок, называемый секретогранином III (Scg3), эффективно связывается с поверхностью клеток кровеносных сосудов сетчатки у диабетических, но не здоровых мышей. Хотя Scg3 способствует секреции гормонов и других сигнальных факторов, не предполагалось, что он сам выполняет сигнальную функцию. Тем не менее, исследователи обнаружили, что Scg3 увеличивает утечку из сосудов, и при введении мышам он стимулирует рост кровеносных сосудов у диабетических, но не здоровых животных.
VEGF, напротив, стимулирует рост кровеносных сосудов как у диабетических, так и у здоровых мышей. Ли и его коллеги считают, что Scg3 связывается с отдельным рецептором клеточной поверхности, который специфически активируется при диабете.
Лечение мышей с диабетом Scg3-нейтрализующими антителами резко снизило неплотность кровеносных сосудов сетчатки.
Более того, антитела значительно подавляли рост новых кровеносных сосудов у мышей с кислород-индуцированной ретинопатией, хорошо зарекомендовавшей себя животной модели ROP человека.
Хотя исследователям все еще необходимо подтвердить роль Scg3 у людей, ингибирование этого белка может быть эффективным лечением как диабетической ретинопатии, так и ROP, особенно потому, что он, по-видимому, не играет никакой роли в нормальном развитии сосудов. «Ингибиторы Scg3 могут иметь такие преимущества, как избирательность заболевания, высокая эффективность и минимальные побочные эффекты», – говорит Ли. "Поскольку они нацелены на отдельный сигнальный путь, анти-Scg3 терапии могут использоваться в комбинации с ингибиторами VEGF или в качестве альтернативы им."