Вещество под названием А-бета, которое, как весьма подозревают, играет ключевую роль в болезни Альцгеймера, потому что это главный компонент отличительных признаков, усеивающих мозг людей с болезнью Альцгеймера, может на самых ранних стадиях болезни ухудшать обучение и память, блокируя естественное благотворное действие эндоканнабиноидов на мозг, как показывает исследование. Стэнфордская группа сейчас пытается выяснить молекулярные детали того, как и где происходит это вмешательство. Уточнение этих деталей может проложить путь к новым лекарствам, чтобы предотвратить дефекты способности к обучению и памяти, которые характерны для болезни Альцгеймера.
В исследовании, опубликованном 18 июня в Neuron, исследователи проанализировали влияние A-бета на структуру мозга, известную как гиппокамп.
У всех млекопитающих эта структура среднего мозга служит комбинацией системы GPS и помощника по хранению памяти, а также выполняет другие функции.
«Гиппокамп сообщает нам, где мы находимся в космосе в любой момент времени», – сказал Дэниел Мэдисон, доктор философии, доцент молекулярной и клеточной физиологии и старший автор исследования. "Он также обрабатывает новый опыт, чтобы наши воспоминания о нем могли храниться в других частях мозга.
Это секретарь, а не шкаф для документов."
Неожиданная находка
Применяя электрофизиологические методы к срезам мозга крыс, Мэдисон и его сотрудники исследовали ключевой контур гиппокампа, одним из главных элементов которого является класс нервных клеток, называемых пирамидными клетками. Они хотели увидеть, как различные элементы схемы реагируют на небольшое количество A-бета, который вырабатывается по всему телу, но нормальные физиологические функции которого до сих пор были плохо определены.
Неожиданное открытие группы Мэдисона предполагает, что в небольших, физиологически нормальных концентрациях A-бета подавляет процесс усиления сигнала, который при определенных условиях увеличивает вероятность того, что пирамидные нервные клетки будут передавать полученную информацию другим нервным клеткам в дальнейшем.
Когда входящие сигналы в пирамидальный тракт нарастают до высокой интенсивности, пирамидные клетки адаптируются, становясь более склонными к огню, чем обычно. Считается, что это явление, которое нейробиологи называют пластичностью, лежит в основе обучения и памяти.
Это гарантирует, что залпы высокоинтенсивного ввода – например, могут сопровождать падение в яму, обжигание пальца спичкой, внезапное вспоминание, где вы закопали сокровище, или обучение впервые, как произносить слово «кошка», – надежны. хранятся в хранилищах памяти мозга и более доступны для поиска.
Эти интенсивные всплески входящих сигналов являются исключением, а не правилом. Пирамидные нервные клетки постоянно получают случайные звуковые сигналы и отрыжки от вышележащих нервных клеток – фактически, шум в очень сложной электрохимической сигнальной системе.
Это требует некоторого контроля качества. Пирамидные клетки поощряются игнорировать простой шум с помощью другого набора нервных клеток «мокрого одеяла», называемых интернейронами. Подобно пресловутому супругу, читающему газету за кухонным столом, интернейроны постоянно препятствуют передаче пирамидными клетками импульсов нижележащим нервным клеткам, неуклонно выделяя ингибирующее вещество – молекулярный эквивалент зевоты, закатывания глаз и часто бормочущих предположений, что это или эту болтовню действительно не стоит повторять всему миру, так почему бы просто не заткнуться.
Передача сообщения
Но когда новости особенно важны, пирамидальные клетки выбрасывают собственное "нет, это важно, заткнись"!«химические вещества – эндоканнабиноиды – которые связываются со специализированными рецепторами на интернейронах гиппокампа, временно подавляя их и позволяя импульсам продолжать движение по пирамидным клеткам к их последующим сверстникам.
Известно, что A-бета ухудшает пластичность пирамидных клеток. Но исследовательская группа Мэдисона впервые показала, как это получается.
Небольшие кластеры, состоящие всего из нескольких молекул А-бета, делают бессильными эндоканнабиноидные рецепторы интернейрона, оставляя нетронутым ингибирование даже перед лицом важных новостей и тем самым подавляя пластичность.
По словам Мэдисона, хотя в течение десяти лет было известно, что небольшие кластеры A-бета токсичны для нервных клеток, эта токсичность требует относительно длительного воздействия. Эндоканнабиноид-аннулирующий эффект, обнаруженный в новом исследовании, гораздо более временный. По его словам, возможная физиологическая роль A-бета в нормальном, здоровом мозге заключается в обеспечении сложных цепей этого органа еще одним полезным уровнем свободы действий при обработке информации.
Мэдисон считает, что этот нормальный повседневный механизм А-бета может стать отправной точкой для прогрессирующих и деструктивных стадий болезни Альцгеймера.
Как именно А-бета блокирует действие эндоканнабиноидов, пока не известно. Но, как показала группа Мэдисона, A-бета не мешает им достигать своих рецепторов на интернейронах и связываться с ними. Скорее, он мешает чему-то, что обычно создает привязка. (По аналогии, поворот ключа в замке зажигания вашего автомобиля не принесет особой пользы, если у вас разрядился аккумулятор.)
Мэдисон сказал, что было бы совершенно неуместно предполагать, что только потому, что A-бета вмешивается в ценный нейрофизиологический процесс, опосредованный эндоканнабиноидами, курение марихуаны было бы отличным способом противодействовать или предотвращать гнусное влияние A-бета на память и способность к обучению. Курение или употребление марихуаны приводит к длительному ингибированию интернейронов активным химическим веществом травы, тетрагидроканнабинолом. Это сильно отличается от кратковременных вспышек эндоканнабиноидов, точно рассчитанных по времени только тогда, когда сигнал действительно достоин внимания.
«Эндоканнабиноиды в мозге очень преходящи и действуют только тогда, когда поступают важные данные», – сказал Мэдисон, который также является членом междисциплинарного Стэнфордского института Bio-X. "Воздействие марихуаны в течение нескольких минут или часов отличается: это больше похоже на улучшение всего без разбора, так что вы теряете эффект фильтрации. Это как слушать сразу пять радиостанций."
Кроме того, переполнение мозга внешними каннабиноидами вызывает толерантность – это может уменьшить количество эндоканнабиноидных рецепторов на интернейронах, препятствуя способности эндоканнабиноидов выполнять свою важную работу по открытию ворот обучения и памяти.
Ведущим автором исследования была докторант Адриенн Орр, доктор философии.
Другими соавторами были постдокторанты Джесси Хэнсон, доктор философии (сейчас в Genentech) и Донг Ли, доктор философии; и бывший студент Адам Клотц, теперь студент Высшей школы бизнеса Стэнфорда. Исследование финансировалось Национальным институтом психического здоровья (грант MH065541), Институтом Гарольда и Лейлы Ю. Благотворительный фонд Мазерса и Elan Pharmaceuticals.