Используя модель этого типа, которую иногда называют «органы-на-чипе» или «физиом-на-чипе», исследовательская группа смогла изучить роль циркулирующих иммунных клеток в язвенном колите и других воспалительных заболеваниях. Они также обнаружили, что побочный продукт метаболизма, вырабатываемый бактериями, живущими в кишечнике человека, играет важную роль в этих воспалительных условиях.
«Мы показали, что теперь вы можете начать бороться с некоторыми из этих действительно острых хронических воспалительных заболеваний, проводя эксперименты с этими органами на чипах», – говорит Линда Гриффит, профессор педагогических инноваций Школы инженерии, профессор биологической инженерии и технологий. машиностроение, и старший автор исследования.
Исследователи говорят, что этот подход, описанный сегодня в журнале Cell Systems, также может быть использован для изучения многих других сложных заболеваний.
«Теперь у нас есть варианты действительно снизить или повысить уровень сложности заболевания в контролируемых и систематических условиях», – говорит Мартин Трапкар, постдок из Массачусетского технологического института и ведущий автор статьи.
Сложные модели
Почти 20 лет назад лаборатория Гриффита впервые начала работать над моделью печени человека, известной как «печеночный чип»."Эта система, состоящая из искусственно созданной ткани печени человека, выращенной на специализированном каркасе, может использоваться для проверки токсичности лекарств. Совсем недавно она работала над небольшими копиями многих взаимосвязанных органов, также известных как микрофизиологические системы (MPS). В 2018 году она сообщила о разработке платформы, которую можно было бы использовать для моделирования взаимодействий между 10 органами одновременно.
Устройства такого типа хорошо подходят для анализа сложных заболеваний, в том числе тех, которые затрагивают несколько органов, находятся под влиянием иммунной системы или не могут быть объяснены одним геном или небольшим количеством генов.
«Мы хотели создать технологии, которые позволили бы вам соединить вместе несколько систем органов, чтобы мы могли начать разработку новых инструментов для борьбы с хроническими воспалительными заболеваниями», – говорит Гриффит. "В области разработки лекарств эта область действительно борется со всем, что не является заболеванием, связанным с одним геном."
В новом исследовании Cell Systems она и Trapecar решили смоделировать взаимодействия между двумя органами, толстой кишкой и печенью. Они также хотели изучить, как иммунная система, особенно Т-клетки, влияет на эти органы.
Уже известно, что до 80 процентов пациентов с хроническим аутоиммунным заболеванием печени, называемым первичным склерозирующим холангитом, также страдают воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК). А у пациентов с ВЗК гораздо больше шансов на развитие аутоиммунных заболеваний печени.
Новая система содержит клетки толстой кишки, взятые у пациентов с язвенным колитом, а также здоровые клетки печени. Исследователи обнаружили, что, когда эти ткани были соединены, их физиологическое поведение полностью изменилось по сравнению с тем, когда они были изолированы.
Воспаление ткани кишечника при язвенном колите уменьшилось, когда ткань подверглась воздействию здоровых клеток печени. В то же время гены и клеточные пути, участвующие в метаболизме и иммунной функции, стали более активными в обоих органах.
Затем исследователи добавили в систему два типа Т-клеток: регуляторные клетки CD4 + Т, которые подавляют другие иммунные клетки, и клетки TH17, которые стимулируют воспаление. Добавление этих Т-клеток к взаимодействию кишечника и печени быстро усилило воспаление и воссоздали некоторые особенности как ВЗК, так и аутоиммунных заболеваний печени.
Наконец, исследователи решили изучить потенциальную роль молекул, называемых короткоцепочечными жирными кислотами (SCFA), в воспалительных заболеваниях. Эти молекулы производятся микробами в кишечнике человека, поскольку они питаются непереваренной клетчаткой.
SCFAs, которые включают бутират, пропионат и ацетат, производятся в больших количествах и составляют около 10 процентов наших ежедневных потребностей в энергии.
Хотя эти соединения обладают множеством полезных эффектов в организме человека, включая уменьшение воспаления, несколько исследований, проведенных в последние годы, показали, что SCFAs также могут причинять вред, стимулируя воспаление. Новое исследование MIT показало, что добавление SCFAs к модели язвенного колита значительно усугубляет воспаление в печени и кишечнике, но только в том случае, если Т-клетки уже присутствуют.
«Гипотеза, которую мы сформировали на основе этих исследований, заключается в том, что роль жирных кислот с короткой цепью, по-видимому, зависит от того, насколько задействована адаптивная иммунная система (включая Т-клетки)», – говорит Трапкар.
То есть на ранних стадиях воспаления, когда Т-клетки не задействованы в большой степени, SCFAs могут помочь уменьшить воспаление. Но когда задействовано много эффекторных Т-клеток, SCFA стимулируют их становление еще более воспалительным.
Это может быть полезно в случаях инфекции, чтобы помочь организму отбиваться от захватчиков, но также может ускорить развитие аутоиммунных заболеваний.
Моделирование заболеваний головного мозга
Это исследование выросло из связанного проекта, в котором исследователи планировали изучить взаимодействие между кишечником, печенью и мозгом.
Недавнее исследование Саркиса Мазманяна, профессора микробиологии в Калифорнийском технологическом институте, показало, что на мышиной модели болезни Паркинсона у стерильных мышей симптомы заболевания развились позже, чем у тех, которые содержались в обычных условиях. Исследование показало, что SCFAs, продуцируемые микробами, могут способствовать наблюдаемым явлениям и прогрессированию заболевания.
Лаборатория Гриффита в настоящее время работает над использованием системы MPS, чтобы пролить свет на связь между SCFA и болезнью Паркинсона. Исследователи также планируют изучать другие сложные заболевания в надежде, что их результаты помогут направить разработку новых методов лечения расстройств, которые в настоящее время трудно поддаются лечению.
«Вам действительно нужны очень сложные модели, – говорит Гриффит. «Вы, конечно, можете получить гипотезы на животных моделях, но чтобы действительно продвинуться вперед в разработке лекарств, вам нужны более эффективные способы определения целей, основанные на образцах, взятых у людей."
Исследование финансировалось U.S.
Агентство оборонных перспективных исследовательских проектов, Национальные институты здравоохранения, Национальный институт биомедицинской визуализации и биоинженерии, Национальный институт наук об окружающей среде, поддержка Института Коха (основной) Грант Национального института рака и Трастовый фонд Пью-Стюарта.