Шизофрения – конкретная причина которой, как правило, остается неизвестной, но считается, что это сочетание генов и окружающей среды – это инвалидизирующее психическое расстройство, характеризующееся беспорядочным мышлением, чувством и поведением, а также бредом или галлюцинациями. Ежегодно поражая около 200000 человек в Соединенных Штатах, его симптомы можно облегчить с помощью антипсихотических лекарств, но лекарства работают не на всех.
Вместо того, чтобы полагаться на классификацию по симптомам, исследователи давно стремились лучше классифицировать типы шизофрении, например те, при которых происходит накопление аномальных белков, как потенциальный способ улучшить и адаптировать терапию как прецизионную медицину. Исследователи не уверены, насколько распространен этот вариант расстройства, хотя они обнаружили его примерно в половине проанализированных образцов мозга.
Новые результаты были опубликованы 6 мая в Американском журнале психиатрии.
«У мозга есть очень много способов справиться с аномальными белками», – говорит Фредерик Нуцифора-младший., Ph.D., D.О., M.ЧАС.S., руководитель исследования и доцент кафедры психиатрии и поведенческих наук Медицинской школы Университета Джона Хопкинса. «В случае шизофрении конечный процесс является психическим и поведенческим и не вызывает выраженной физической гибели нервных клеток, которую мы наблюдаем при нейродегенеративных заболеваниях, но явно есть некоторые общие биологические сходства."
Основываясь на своем опыте лечения шизофрении и нейродегенеративных расстройств, Нуцифора и его команда хотели определить, наблюдаются ли особенности мозга больных шизофренией, которые также наблюдаются в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера или другими заболеваниями.
При этих нейродегенеративных расстройствах некоторые аномальные белки вырабатываются, но не собираются в правильно функционирующие молекулы, вместо этого в конечном итоге неправильно свернутые, слипаясь и приводя к болезни.
Используя образцы ткани мозга из Гарвардского центра ресурсов по тканям мозга и банков мозга в Университете Питтсбурга и Юго-Западного Техасского университета, исследователи изучили 42 образца мозга людей с шизофренией и сравнительный набор образцов из 41 мозга здоровых людей. Около трех четвертей мозгов принадлежит мужчинам, а 80% – белым. Донорские ткани были от людей со средним возрастом около 49 лет.
Команда взломала клетки из образцов ткани мозга и проанализировала их содержимое, посмотрев, какая часть содержимого клеток может быть растворена в конкретном детергенте. Чем больше растворенного содержимого, тем более «нормальное» или здоровое содержимое клетки. Менее растворенное содержимое клеток указывает на то, что клетка содержит большой объем аномальных, неправильно свернутых белков, как это наблюдается при других заболеваниях головного мозга. Исследователи обнаружили, что 20 голов мозга людей с шизофренией содержат большую долю белков, которые не могут быть растворены в моющем средстве, по сравнению с количеством, обнаруженным в образцах здоровых людей.
Эти же 20 образцов также показали повышенные уровни небольшого белка убиквитина, который является маркером агрегации белка при нейродегенеративных расстройствах. Повышенных уровней убиквитина в образцах здоровой ткани головного мозга не наблюдалось.
Исследователи хотели показать, что антипсихотические препараты, которые пациенты принимали перед смертью, не вызывали накопления аномальных белков. Чтобы выяснить, вызвало ли накопление скоплений болезнь или лечение, команда исследовала белки в головном мозге крыс, получавших антипсихотические препараты галоперидол или рисперидон в течение 4 дней.5 месяцев по сравнению с контрольными крысами, получавшими простую воду.
Они обнаружили, что лечение антипсихотическими препаратами не вызывает накопления нерастворимых белков или дополнительных меток убиквитина, что позволяет предположить, что болезнь, а не лекарство, вызвала накопление аномальных белков в некоторых частях мозга при шизофрении.
Затем исследователи использовали масс-спектроскопию, чтобы определить идентичность этих нерастворимых белков.
Они обнаружили, что многие из этих аномальных белков участвуют в развитии нервной системы, в частности, в создании новых нейронов и соединений, которые нейроны используют для связи друг с другом.
Нуцифора говорит, что это главное открытие аномальных белков, участвующих в этих процессах, согласуется с теориями шизофрении, которые прослеживают ее происхождение от развития мозга и проблем с нейронной связью.
«Исследователи были настолько сосредоточены на генетике шизофрении, что не обращали столько внимания на то, что происходит на уровне белка, и особенно на возможность агрегации белков», – говорит Нуцифора. "Это может быть совершенно новый способ взглянуть на заболевание и разработать более эффективные методы лечения."
Нуцифора говорит, что исследователи из Джона Хопкинса первыми изобрели способ использовать образцы нейронов, взятых из носа у живых пациентов, в качестве замены для биопсии мозга в своих исследованиях шизофрении и других заболеваний мозга.
Теперь они надеются использовать эту технику для изучения изменений этих аномальных белков с течением времени у людей с шизофренией. Они также хотят увидеть, связано ли значительное разнообразие симптомов расстройства с определенными уровнями избыточных аномальных белков и как это приводит к заболеванию.
Исследователи выясняют, есть ли аналогичные нарушения и у других психических заболеваний.
Это исследование было поддержано Фондом исследований мозга и поведения.
Марголис получает поддержку от Teva Pharmaceutical Industries, а Тамминга получал поддержку от Sunovion и дорожных средств от Autiphony Therapeutics, а также работал консультантом в Astellas, Eli Lilly and Co., Кэй Шолер для Pfizer и Lundbeck.