В статье онкологического центра Университета Колорадо, опубликованной сегодня в Proceedings of the National Academy of Sciences, предлагается решение. Используя вычислительную модель, описывающую динамику популяции стволовых клеток крови, вызывающих лейкозы, доктор. Андрей Рожок, Дженнифер Салстром и Джеймс ДеГрегори предоставляют доказательства того, что эволюционная сила генетического дрейфа способствует способности раковых клеток обгонять популяции здоровых клеток у маленьких детей. Напротив, генетический дрейф почти совсем не способствует формированию лейкемии у взрослых.
«По сути, риск лейкемии в раннем возрасте может быть в большей степени продиктован случайностью, чем типичной« выживаемостью наиболее приспособленных », которая характеризует формирование лейкемии у пожилых людей», – говорит Джеймс ДеГрегори, доктор философии, заместитель директора по фундаментальным исследованиям онкологического центра CU. старший автор статьи.
В предыдущей работе лаборатория ДеГрегори показала, что неизбежное ухудшение состояния тканей, связанное со старением, приносит пользу стволовым клеткам крови (HSC) с мутациями, которые позволяют им лучше адаптироваться к новой экосистеме. (Очень похоже на то, как организмы адаптировались к изменениям климата и ландшафта Земли с течением времени.Напротив, экосистема молодой ткани благоприятствует здоровым клеткам – оптимизированная миллионами лет совместной эволюции, большинство мутаций делают клетки менее пригодными для экосистемы молодой здоровой ткани и приводят к очищению ткани от мутантных клеток.
Однако Рожок и его коллеги сделали удивительное открытие: несмотря на способность молодой ткани отбирать клетки с мутациями, вызывающими рак, вычислительная модель показала увеличение доли специфических, несущих мутации HSCs в первые несколько лет после рождения. Поразительно, они показали, что эти популяции мутировавших клеток не зависели от эффекта мутации на приспособленность клеток – эти несущие мутации клетки были не более приспособлены, чем здоровые клетки без этих мутаций. Вместо формы естественного отбора, направленной на выживание наиболее приспособленных, которая стимулирует развитие рака у пожилых людей, действовала другая сила.
Фактически, они обнаружили два фактора, которые влияют на развитие лейкемии в раннем возрасте: небольшой размер пула HSC при рождении и высокая скорость деления клеток, необходимая для роста тела в раннем возрасте.
Легко понять, как большее количество делений клеток в раннем возрасте создает больший риск; мутации в основном происходят во время деления клеток, поэтому большее количество делений будет означать больше мутаций. Это, в свою очередь, увеличивает риск того, что некоторые из этих мутаций могут способствовать развитию лейкемии.
Но как насчет небольшого размера пула HSC?? До сих пор мы говорили о двух эволюционных силах: мутации и отборе. Но есть третий фактор, о котором часто забывают, который имеет решающее значение в эволюции. Это дрейф.
Дрейф – это роль случая – возможность того, что, несмотря на меньшую физическую форму, животное, организм или стволовая клетка крови с мутацией, вызывающей рак, выживут, что изменит генетический состав популяции.
Важно отметить, что влияние дрейфа больше в небольших популяциях.
"Представьте, если вы подбросите монетку 10 раз.
Вы не удивитесь, если 7 или более из 10 бросков принесут вам орел (на самом деле, шансы примерно 1 из 6). Но если вы подбросите одну и ту же монету 1000 раз, шансы получить 700 или больше орлов будут намного меньше (менее 1 на миллион) », – говорит ДеГрегори. "В принципе, чем больше мы проведем испытаний, тем меньше будет иметь значение шанс."
То же самое и с пулами стволовых клеток. В небольших пулах стволовых клеток, таких как пулы HSC в очень раннем возрасте, дрейф (шанс) становится гораздо более важным, поскольку удачливый генотип может в конечном итоге иметь большую долю от общего пула HSC, чем это оправдано его статусом пригодности. Если этот счастливый клон клетки имеет мутацию, которая может запустить HSC на пути к лейкемическому развитию, то это вызванное дрейфом расширение должно увеличить риск лейкемии за счет увеличения количества HSC с этой мутацией.
«Таким образом, на раннюю соматическую эволюцию пулов HSC значительно влияет дрейф, при этом отбор играет меньшую роль», – говорится в статье.
Теперь рассмотрим влияние дрейфа, когда пул HSC растет вместе с телом младенца, достигая размеров взрослого. Подобно тому, как большее количество подбрасываний монеты снижает роль случая, так и больший размер пула HSC снижает роль дрейфа в успехе определенных клеток в ткани.
Кроме того, когда размер пула достигает своего максимума, скорость деления HSC замедляется до ползучей (поскольку эти стволовые клетки переходят в фазу поддержания, а не роста). С ландшафтом здоровых, молодых тканей и низкой частотой мутаций из-за низкой скорости деления клеток вероятность лейкемии снижается.
«Благодаря большой популяции здоровых клеток, оптимизированных для молодых, здоровых тканей, способность мутаций, включая раковые мутации, приводить к неконтролируемой пролиферации клеток, снижается», – говорит ДеГрегори.
Однако мы не эволюционировали, чтобы жить вечно.
Модель показывает, что в пожилом возрасте сокращение тканей способствует отбору адаптивных мутаций, что приводит к увеличению потенциально онкогенных клонов HSC, что снова увеличивает риск лейкемии. Таким образом, в этой статье показано, что в раннем возрасте лейкемии вызваны мутациями и дрейфом, тогда как в более позднем возрасте лейкемии вызваны мутациями и отбором.
«Мы показываем, что лейкозы у детей и пожилых людей – это разные болезни, созданные разными эволюционными силами и распространяющиеся при разных обстоятельствах», – говорит ДеГрегори.
Важно отметить, что это понимание открывает возможность нового подхода к лечению рака: можем ли мы манипулировать параметрами эволюции клеток в нашем организме?? Можем ли мы манипулировать тканевой экосистемой, чтобы снизить риск рака?
Рассмотрение нашего тела как экосистемы, которая выбирает против или допускает развитие рака, предлагает новый путь борьбы с болезнью.