Ученые считают, что протеомика – «беспристрастный» анализ того, как все белки в мозге накапливаются или исчезают, может дать ключ к разгадке альтернативных механизмов и даже стратегий лечения.
Исследователи из Медицинской школы Университета Эмори выполнили первый крупномасштабный анализ посмертных белков мозга при болезни Альцгеймера, используя инструменты системной биологии, ранее зарезервированные для данных экспрессии генов.
Сравнивая образцы от пациентов с болезнью Альцгеймера с образцами от здоровых пожилых людей из контрольной группы и пациентов с другими нейродегенеративными заболеваниями, команда определила сети изменения белков, специфичных для болезни Альцгеймера.
Объединив данные о белках и генах, ученые увидели закономерности, указывающие на важность воспаления и определенных типов клеток, таких как микроглия, иммунные клетки-мусорщики мозга, которые поглощают амилоидные бляшки.
Результаты планируется опубликовать в Cell Systems в декабре. 15.
«Наши результаты вносят значительный вклад в понимание самых ранних молекулярных изменений на уровне белка в человеческом мозге, которые связаны с патогенезом болезни Альцгеймера и когнитивным снижением», – говорит со-ведущий автор Николас Сейфрид, доктор философии, доцент кафедры биохимии и неврологии в Эмори.
Медицинский факультет Университета и директор Центра комплексной протеомики Эмори.
Эта статья является первым протеомным исследованием, разработанным в рамках Партнерства по ускорению производства лекарств для лечения болезни Альцгеймера, совместной работы Национального института здравоохранения и крупных фармацевтических компаний на сумму 92 миллиона долларов.
«Цель этого проекта – использовать широкомасштабные объективные подходы к открытию с использованием посмертного человеческого мозга для выявления изменений в белковых сетях, которые наиболее тесно связаны с познанием и характерной невропатологией, особенно тех изменений, которые происходят на самых ранних, доклинических стадиях заболевания. ", – говорит Аллан Леви, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой неврологии Медицинского факультета Университета Эмори и директор Исследовательского центра болезни Альцгеймера в Эмори.
Исследователи Emory сотрудничали с Baltimore Longitudinal Study of Aging, (BLSA), которое предоставило мозговую ткань людей с диагнозом болезни Альцгеймера (AD) и здоровых пожилых людей из контрольной группы, а также тех, кто определен как «бессимптомная AD»; то есть люди с нормальным познанием, но у которых на момент смерти были патологические признаки БА, включая бета-амилоидные бляшки.
Глядя на этот уникальный набор мозга, исследователи могли выявить белковые сигнатуры, участвующие в доклинических и симптоматических состояниях болезни.
«В течение некоторого времени известно, что у многих пожилых людей накопление амилоида не сопровождается симптомами болезни Альцгеймера», – говорит Леви. «Эта группа особенно важна, поскольку в нее входят люди на доклинических стадиях заболевания, у которых, вероятно, развились симптомы, если бы они прожили дольше, и, таким образом, представляют собой первые стадии прогрессирования болезни. Однако сюда также могут входить люди с когнитивным резервом или некоторые биологические механизмы устойчивости к негативным эффектам амилоида."
Почти для всех случаев BLSA, включающих 97 отдельных образцов, были исследованы две области коры головного мозга. Кроме того, команда подтвердила свои выводы, сравнив их с 32 образцами из банка мозга Emory ADRC, которые включали здоровых людей из контрольной группы и людей с AD, болезнью Паркинсона и ALS (боковой амиотрофический склероз).
Это позволило команде идентифицировать ранние белковые изменения на доклинической стадии БА, а также те, которые были специфичными для БА.
Исследователи также сравнили свои результаты с ранее опубликованными данными об экспрессии генов (РНК, которая показывает, как гены включаются и выключаются) при болезни Альцгеймера. В то время как данные об активности генов были отражены в белковых модулях, большинство модулей, измененных в белках Альцгеймера, не были замечены в данных о генах. К ним относятся модули, связанные с функцией микротрубочек, связыванием РНК / ДНК и воспалением.
Авторы пишут, что некоторые из «белковых» модулей были обогащены белками крови, которые, вероятно, откладывались в головном мозге после разрушения гематоэнцефалического барьера. Они также предполагают, что несоответствия между РНК и белковыми сетями могут происходить из-за пространственного несоответствия между клеточными телами (где находятся гены) и дегенерирующими аксонами, где, как предполагается, должны производиться белки.
Сопоставляя известные генетические факторы риска позднего начала БА с белковой и РНК-сетями, ученые увидели закономерности, указывающие на важность микроглии и олигодендроцитов, клеток головного мозга, которые производят изолирующие миелиновые оболочки вокруг нейрональных аксонов. Напротив, аналогичные анализы с использованием генетических факторов риска расстройств аутистического спектра и шизофрении акцентировали внимание на нейронной, а не глиальной биологии.
«На системном уровне мы видим конвергенцию как транскриптома, так и протеома в сетях, связанных с воспалением и глиальными клетками, что еще больше подчеркивает важность ненейронных драйверов в патогенезе болезни Альцгеймера», – говорит Сейфрид.
Теперь исследователи стремятся перенести свои выводы в клинику.
Сейфрид говорит, что некоторые из сигнатурных белков, обнаруженных в головном мозге с БА, были ранее обнаружены в плазме крови или спинномозговой жидкости (спинномозговой жидкости) и могут служить отличными кандидатами в биомаркеры. Измерение этих маркеров в крови пациентов или спинномозговой жидкости может обеспечить основу для тестов, которые помогут врачам диагностировать или даже прогнозировать БА до появления симптомов.
Кроме того, данные протеомики, созданные командой Эмори, используются для проверки и определения приоритетов новых целей и механизмов в консорциуме Accelerating Medicines Partnership.
Команда Emory расширяет проект, чтобы включить в него тысячи новых участников исследования, использующих более совершенные методы масс-спектрометрии.