Ученые из Медицинского центра детской больницы Цинциннати сообщают о своих выводах, сентябрь. 12 в отчетах по ячейкам. Авторы показывают, что дефекты молекулярного пути NF1 / Ras, вызывающие нарушения, запускают продукцию вредных окислительных молекул оксида азота в глиальных клетках головного мозга олигодендроцитов мышей.
Являясь частью центральной нервной системы, глиальные клетки вырабатывают вещество, называемое миелином, которое обеспечивает оболочку вдоль нервов, которая действует как форма электрической изоляции. Повышенное производство оксида азота у испытуемых мышей нарушило плотную структуру белков и связанных компонентов, составляющих миелиновую оболочку. Он также повредил сосудистую сеть, окружающую клетки астроцитов и эндотелиальную ткань. В целом эти изменения повлияли на проницаемость гематоэнцефалического барьера.
По словам исследователей, у пораженных мышей было увеличенное мутантное белое вещество мозга, увеличенные зрительные нервы и гиперактивное поведение. Уровни синтаз оксида азота (фермента, который вызывает производство оксида азота) были значительно повышены в мутантном белом веществе.
Гиперактивность присутствует почти у 60 процентов людей с NF1 или с разопатией, такой как синдром Костелло. Расопатия – это состояние, вызванное нарушениями молекулярного пути Ras.
В своем исследовании авторы тестировали мышей, предназначенных для моделирования человеческого NF1 и синдрома Костелло.
«Наши данные предоставляют потенциальный клеточный и молекулярный механизм аномалий мозга при разопатии, и мы показываем, что лечение антиоксидантами широкого спектра действия обращает вспять нарушения в пораженных тканях и улучшает гиперактивное поведение», – сказала Нэнси Ратнер, доктор философии, старший научный сотрудник и исследователь в Отделение экспериментальной гематологии / биологии рака в Cincinnati Children’s. «Будет интересно посмотреть, демонстрируют ли люди с разопатией такое же увеличение белого вещества и клеточные особенности, которые мы выявили в наших лабораторных исследованиях."
Для лечения мышей исследователи использовали антиоксидант широкого спектра действия, называемый NAC, или N-ацетилцистеин, в питьевой воде животных. После шести недель воздействия NAC улучшились как мышиные модели NF1, так и синдром Костелло.
По словам исследователей, аномальная клеточная и тканевая структура была изменена, и гиперактивное поведение уменьшилось. Обращение симптомов было более выраженным у животных Костелло, чем у животных NF1.
Авторы заявили, что они вызвали структурную недостаточность олигодендроцитов как у незрелых, так и у зрелых взрослых мышей. В обоих случаях исследователи смогли использовать лечение NAC, чтобы обратить вспять симптомы в зрелом возрасте, предполагая, что дефекты мозга не связаны с процессами развития в раннем возрасте.
Когда исследователи давали такое же антиоксидантное лечение нормальным мышам дикого типа, это приводило к открытию гематоэнцефалического барьера и разрушало компактную структуру миелина.
Исследователи заявили, что это показывает, что лечение высокими уровнями антиоксидантов у животных без повышенного уровня реактивного кислорода может быть вредным.
Люди с NF1 могут страдать от ряда когнитивных и поведенческих нарушений, и текущее исследование проливает важный новый свет на молекулярные процессы, которые могут управлять этим дефицитом. В то же время авторы предупредили, что лабораторные исследования с использованием моделей мышей не обязательно приводят к лечению заболеваний человека, и необходимы дополнительные исследования.
Ключевым соавтором исследования была первый автор Дебра Мэйс, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Ратнера.