грамм. Уильям Арендс, профессор молекулярной и клеточной биологии в Университете Иллинойса Уильям Меткалф провел исследование вместе с тогдашним докторантом Элизабет (Бетси) Паркинсон. Паркинсон сейчас является доцентом химии в Университете Пердью. Меткалф, Паркинсон и соавторы сообщили о своей работе, которая была поддержана NIH, в журнале Nature Chemical Biology.
Работа началась с неожиданности: исследователи решили изучить, как интересующий их микроб Streptomyces lavendulae создает химическое вещество под названием фосмидомицин. Команда была заинтересована в том, как создается это соединение, отчасти потому, что это противомикробный препарат, эффективный против малярии, болезни, переносимой комарами, от которой ежегодно умирают сотни тысяч людей. Как и ожидалось, S. lavendulae действительно производила соединение, убивающее микробы, но это не был фосмидомицин.
«Самое интересное исследование – это когда вы задаете вопрос и получаете совершенно неожиданный ответ», – сказал Меткалф. "Что-то получилось так, как мы ожидали; это здорово!"
Вскоре последовали новые сюрпризы.
Команда проследила убивающие свойства бактерии до производства тесно связанной молекулы, дегидрофосмидомицина, известного природного продукта, который может быть даже немного лучше, чем фосмидомицин для лечения малярии. Однако гены, которые S. lavendulae, который использовался для производства дегидрофосмидомицина, полностью отличался от тех, которые наблюдались у других микробов.
«Это очень похоже на другой класс молекул, над которым мы работали в прошлом, практически идентично, химически и структурно, но биосинтетический путь и гены совершенно разные», – сказал Меткалф. "Что, если подумать об эволюции и о том, как вы к ней пришли, удивительно, что эти молекулы настолько хороши, что природа независимо открыла это несколько раз."
Микробы развивают способность производить натуральные продукты, такие как фосмидомицин и дегидрофосмидомицин, чтобы помочь им побеждать соседних микробов за пространство и ресурсы. Каждый натуральный продукт химически обработан серией белков, называемых ферментами, которые по очереди изменяют растущую молекулу, добавляя или удаляя атомы, чтобы изменить ее форму и активность.
Микробные геномы разбросаны по кластерам генов, кодирующих эти ферменты, причем один кластер обычно содержит все гены, необходимые для производства одного натурального продукта.
Лаборатория Меткалфа и другие исследователи из Carl R. Институт геномной биологии им.
Везе при Университете Иллинойса хочет изучить взаимосвязь между микробными натуральными продуктами и генными кластерами, которые обеспечивают их производство. Научившись распознавать, какие гены приводят к каким типам продуктов, они надеются использовать секвенирование генома для ускорения открытия новых природных продуктов, которые, как фосмидомицин и родственные молекулы, могут иметь ключевые терапевтические свойства.
Меткалф был особенно взволнован, увидев знакомый тип молекулы, созданный незнакомым кластером генов.
«Технический термин – это конвергентная эволюция в сторону химического продукта», – сказал Меткалф. "И это говорит вам . . . что это действительно хорошая молекула.
Он делает то, что хочет природа: он обладает антибактериальным действием, а также убивает паразитов, таких как малярия и растения, такие как сорняки, у него действительно много применений. Он совершенно не токсичен для людей, и это приятно."
Исследователи углубились в детали нового кластера генов и химических реакций, которым способствуют его ферменты. Они реконструировали и экспериментально подтвердили серию шагов, ведущих от исходных «ингредиентов» к готовому продукту.
"Так почему вас волнует, как создаются такие молекулы?? . . . Действительно хороший биоинженерный путь, это самый дешевый способ сделать что-либо », – сказал Меткалф. "Это предлагает другой путь к той же молекуле, который может быть более эффективным, может быть более дешевым путем, который еще предстоит изучить."
Изюминкой недавно открытого пути был фермент, кодируемый геном dfmD.
Его название, напоминающее телефонный номер библиотеки и выбранное исследователями для обозначения его положения в кластере генов, продуцирующих дегидрофосмидомицин, опровергает новизну химической реакции, которую фермент способствует.
"Вы разрываете две связи углерод-азот, вы восстанавливаете одну связь углерод-углерод и окисляете другую связь углерод-углерод. И все это вы делаете за один шаг, – сказал Меткалф.
Другими словами, фермент отрывает кусок от более крупной молекулы, переворачивает его, повторно прикрепляет и настраивает полученный продукт, и все это одним непрерывным действием, аналогично тому, как человек меняет конфигурацию сиденья в коммерческом минивэне.
«Проще говоря, то, что делает dfmD, представляет собой химическую реакцию, которую нелегко представить, номер один, основанный только на первых принципах химии; и номер два, который никогда раньше не наблюдался в природе», – сказал Меткалф. "Поскольку это делает что-то радикально иное, оно дополняет этот массив знаний, так что, когда мы смотрим на новые пути, мы можем думать о том, как они могут работать."