«Резкое увеличение потребления сахара может быть причиной онкогенеза», – говорит Бисселл. «Кроме того, с помощью серии кропотливых анализов мы обнаружили два новых пути, посредством которых повышенное потребление глюкозы могло само по себе активировать другие онкогенные пути. Это открытие открывает возможные новые цели для диагностики и лечения."
Работая с Бисселлом, Ясухито Онодера, японский научный сотрудник своей исследовательской группы, которая сейчас работает доцентом в Японии, изучила экспрессию белков-переносчиков глюкозы в клетках груди человека. Основное внимание было уделено переносчику глюкозы, известному как GLUT3, концентрации которого, как показали Онодера и Бисселл, в 400 раз больше в злокачественных, чем в незлокачественных клетках молочной железы.
Исследование проводилось с использованием 3D-анализа культуры, разработанного ранее Бисселл и ее группой для клеток молочной железы мышей, а затем с ее сотрудником Оле Петерсеном для клеток молочной железы человека. Анализ позволяет фактическому воспроизводству клеток молочной железы формировать структурные единицы, а злокачественным клеткам – образовывать опухолевидные колонии.
«Мы обнаружили, что сверхэкспрессия GLUT3 в незлокачественных клетках молочной железы человека активирует известные онкогенные сигнальные пути и приводит к потере полярности тканей и началу ракового роста», – говорит Бисселл. «И наоборот, уменьшение GLUT3 в злокачественных клетках привело к фенотипической реверсии, при которой онкогенные сигнальные пути были подавлены, и клетки вели себя так, как если бы они не были злокачественными, даже если они все еще содержали злокачественный геном."
Бисселл начал изучать взаимосвязь между аэробным гликолизом и злокачественными клетками более 40 лет назад.
Она была заинтригована гипотезой, предложенной в 1924 году биохимиком и будущим лауреатом Нобелевской премии Отто Генрихом Варбургом, которая считала, что усиление аэробного гликолиза за счет дыхания и более высокого производства АТФ является причиной, а не симптомом рака. Эта гипотеза стала спорной, потому что многие исследователи смогли обнаружить аэробный гликолиз в нормальных клетках.
Даже сейчас большинство считает, что повышенное потребление сахара клетками является результатом интенсивных метаболических требований опухолевых клеток, а не причиной злокачественной трансформации.
«В серии статей, опубликованных в начале 1970-х годов, с использованием фибробластов куриных эмбрионов и их злокачественных аналогов, мы показали, что при выравнивании контекста микросреды скорость аэробного гликолиза в раковых клетках действительно была выше во всех испытанных условиях», – сказал Бисселл. говорит.
Совершенно очевидно, что Варбург был прав, говоря, что раковые клетки всегда имели повышенный аэробный гликолиз; однако он не обязательно был прав, говоря, что дефект должен быть в дыхательных путях. Мы обнаружили, что эти пути одинаково активны как в нормальных, так и в злокачественных фибробластах, что мы также обнаруживаем в наших исследованиях клеток рака груди в 3D-анализах."
Далее Бисселл обнаружил, что причиной повышенного аэробного гликолиза было резкое увеличение поглощения глюкозы раковыми клетками, но в то время не определял, было ли это увеличение причиной злокачественной трансформации. В этом новом исследовании с участием Онодеры и Джин-Мин Нам из японского университета Хоккайдо, богатые ламинином внеклеточные матричные культуры доброкачественных эпителиальных клеток молочной железы человека после восстановительной маммопластики сравнивали со злокачественными клетками, полученными из незлокачественных клеток в исследовании.
Бисселл говорит, что эта демонстрация активной роли поглощения глюкозы в развитии рака молочной железы могла быть выявлена только с помощью анализа 3D-культуры, в котором как злокачественные, так и незлокачественные клетки молочной железы ведут себя фенотипически аналогично их соответствующей архитектуре в живой ткани.
«В нашем 3D-анализе культуры поглощение и метаболизм глюкозы определяли сигнальную активность и морфологию как злокачественных, так и незлокачественных эпителиальных клеток молочной железы», – говорит Бисселл. "Наша способность обратить злокачественный фенотип в наших трехмерных культурах пролила новый свет на важность поглощения и метаболизма глюкозы в индукции онкогенных сигналов."
Бисселл и ее японские коллеги считают, что их результаты помогают объяснить, почему гипергликемия при таких заболеваниях, как ожирение и диабет, может повысить риск рака груди и других видов рака. Кроме того, эти результаты могут также помочь объяснить, почему антидиабетические препараты, такие как метформин, которые снижают уровень глюкозы в крови, были связаны с более низкими рисками рака и смертностью.
«Наша работа подчеркивает важность контекста в изучении путей, вовлеченных в тканевую специфичность и заболевание, и проливает дополнительный свет на взаимосвязь между метаболическими заболеваниями и раком», – объясняет Онодера.
Результаты этого исследования были опубликованы Онодерой, Намом и Бисселлом в Журнале клинических исследований (JCI).