В то время как одни исследователи стремятся разработать антибиотики с новыми механизмами действия, другие пытаются понять, как действуют антибиотики, чтобы найти способы улучшить их действие.
В принципе, антибиотики подавляют инфекции, убивая бактерии, что называется бактерицидным эффектом, или просто подавляя их рост, что называется бактериостатическим эффектом. Однако после прекращения лечения бактерии, тормозящие рост, могут снова выйти из состояния покоя и снова начать размножаться, а латентные инфекции снова перерастут в полномасштабные атаки.
Теперь, в новом исследовании, опубликованном в Интернете 22 июня в Proceedings of the National Academy of Sciences, группа ученых из Гарвардского института биологической инженерии Wyss под руководством члена факультета Wyss Core Джеймса Коллинза, доктора философии.D., определяет критический дифференциатор, который разделяет эффекты бактерицидных и бактериостатических антибиотиков: клеточное дыхание. Этот метаболический процесс использует кислород в аэробных условиях для преобразования энергии, хранящейся в питательных веществах, в АТФ, основную энергетическую валюту, используемую всеми клетками.
"Некоторое время было известно, что некоторые бактерицидные антибиотики приводят к чрезмерной активности бактериального дыхания, которое, производя слишком много кислородных радикалов, становится токсичным для патогенов. Мы хотели сосредоточиться на этих бактериальных ответах и решили систематически исследовать уровни дыхания у бактерий, обработанных более широким спектром бактерицидных и бактериостатических антибиотиков », – сказал Майкл Лобриц, первый автор исследования, клинический сотрудник Института Висса, преподаватель Гарвардского университета. Медицинский факультет и врач-инфекционист в Массачусетской больнице общего профиля (MGH).
Для начала Лобриц и его коллеги измерили уровни клеточного дыхания в необработанных бактериальных культурах, а также в культурах, обработанных обоими видами антибиотиков. Результаты были однозначными: в соответствии с более ранними наблюдениями, бактерицидные антибиотики, как правило, ускоряли дыхательную активность и вызывали токсический переполнение при производстве энергии. Однако удивительно, что команда обнаружила, что бактериостатические антибиотики действуют совершенно противоположным образом на клеточное дыхание, они замедляют потребление кислорода и производство энергии.
Поскольку в клинической практике антибиотики часто вводятся в комбинациях для повышения эффективности и увеличения спектра целевых патогенов, команда исследовала, как комбинации различных антибиотиков влияют на клеточное дыхание. Как оказалось, бактериостатические респираторные исходы всегда преобладали, что означает, что конечный эффект всегда заключается в снижении клеточного дыхания. В результате бактерицидные эффекты в смеси устраняются, а патогенные бактерии становятся толерантными.
«Добавление бактериостатических антибиотиков в комбинацию индуцирует толерантность бактерий к бактерицидному лечению. Это может помочь объяснить, почему некоторые методы лечения антибиотиками не работают. Выявление путей, которые опосредуют изменения дыхания, вызванные определенными антибиотиками, может привести к новым потенциальным мишеням для лекарств, которые могут помочь достичь того же результата у инфицированных пациентов ", – сказал Коллинз.
Команда подкрепила и расширила свои выводы генетическими доказательствами: удаление бактериальных генов, ответственных за клеточное дыхание и выработку энергии, предотвратило убийство бактерицидными антибиотиками. И наоборот, удаление гена, который помогает сочетать потребление кислорода с производством энергии, искусственно увеличивало частоту дыхания и в то же время способствовало уничтожению бактерий, обработанных бактерицидными антибиотиками. «Эти результаты идентифицируют ускорение клеточного дыхания как средство повышения активности существующих антибиотиков», – сказал Лобриц.
По словам Коллинза, «эти открытия – только начало.
Они показывают, что возможны лучшие комбинации антибиотиков. Но в конечном итоге мы хотим получить более глубокое представление о механизмах действия антибиотиков, влияющих на клеточное дыхание, чтобы мы могли определить лучшие антибиотики для лечения инфекций.Коллинз также является профессором Термира медицинской инженерии и науки в Массачусетском технологическом институте (MIT) и профессором биологической инженерии в Массачусетском технологическом институте.
«Учитывая тревожный рост инфекций, вызываемых бактериями с множественной лекарственной устойчивостью, результаты исследования представляют собой совершенно новую стратегию разработки срочно необходимых терапевтических средств», – сказал директор-основатель Wyss Institute Дональд Ингбер, штат Массачусетс.D., Ph.D., который также является профессором биологии сосудов Гарвардской медицинской школы и Бостонской детской больницы Джуды Фолкмана и профессором биоинженерии в Гарварде Джон А. Школа инженерии и прикладных наук Полсона.