Генная терапия, которая обеспечивает функциональную копию гена RPE65, улучшила зрение у пациентов, позволяя им воспринимать мир так, как они никогда не смогли бы иначе. Но остаются вопросы о том, насколько продолжительными будут эти улучшения и была ли остановлена прогрессирующая дегенерация зрительных клеток с помощью терапии.
В новой статье в журнале Molecular Therapy исследователи из Пенсильванского университета обратились к собакам, чтобы узнать больше о факторах, определяющих результат генной терапии; на этот раз они лечили собак на более поздних стадиях болезни, точках времени, в которые пациенты-люди с большей вероятностью получат лечение. Они обнаружили, что собаки, которым проводилась терапия, когда более 63% их фоторецепторных клеток все еще присутствовали, но нефункциональны, имели большой успех. Эффект от лечения казался пожизненным, и прогрессирующая дегенерация прекратилась. Но для тех собак, которые потеряли более половины своих фоторецепторных клеток до лечения, болезнь, казалось, продолжала прогрессировать, несмотря на кратковременное восстановление зрения.
«Более ранняя работа нашей группы и других участников предполагала, что если вы лечите болезнь в то время, когда сетчатка дегенерирует, эта дегенерация будет продолжаться как у людей, так и у собак», – говорит Густаво Д. Агирре из Школы ветеринарной медицины Пенна. "Это было несмотря на краткосрочные улучшения видения. Мы хотели проследить, чтобы получить подробную информацию о степени дегенерации сетчатки, которая по-прежнему будет совместима с длительным эффектом."
К счастью, у лаборатории был доступ к данным, которые помогли ответить на этот вопрос.
Предыдущие исследования показали, что лечение собак с мутацией RPE65 в очень молодом возрасте привело к пожизненному улучшению зрения и здоровья сетчатки.
Но люди с LCA, многие из которых уже теряют зрительные клетки в первое десятилетие жизни, с меньшей вероятностью получат генную терапию на такой ранней стадии заболевания. Вопросы и опасения по поводу продолжительности лечения как у собак, так и у людей были впервые подняты в 2013 году. В 2015 году исследования пациентов, получавших генную терапию, показали, что фоторецепторы продолжают теряться в обработанной области спустя годы, даже несмотря на то, что пациенты продолжали испытывать улучшение зрения.
Чтобы узнать больше о том, как лечение может поддерживать здоровье сетчатки при более позднем проведении, Агирре, Гардинер и его коллеги обратились к больным собакам.
«У нас были данные изображений в разные моменты времени до, во время и после лечения собак», – говорит Кристин Гардинер, ведущий автор исследования и штатный ветеринар из группы животных лаборатории Университета Пенсильвании.
Сравнивая «ориентиры» на глазах собак в эти временные точки, используя данные специального визуализирующего теста, называемого оптической когерентной томографией, и сравнивая их с данными гистопатологии сетчатки у пролеченных и нелеченных животных, «вы можете оценить толщину различных слоев сетчатки на время лечения ", – говорит Гардинер. Толщина внешнего ядерного слоя является показателем того, сколько фоторецепторных клеток еще живы, и, таким образом, является мерой здоровья глаза на клеточном уровне. Исследователи Penn Vet объединились с соавтором-корреспондентом Артуром Сидесияном из Института глаз Шейе Медицинской школы Перельмана и его коллегами, чтобы получить точные данные об этой толщине в различных точках сетчатки.
Когда лечение проводилось в момент, когда собаки сохраняли 63% или более нормальных фоторецепторных клеток, эффект терапии был продолжительным.
«На этом этапе лечение может длиться вечно», – говорит Агирре.
Но когда на момент лечения у собак оставалось менее 63% фоторецепторных клеток, прогрессирующая дегенерация продолжалась, несмотря на генную терапию.
"Если вы посмотрите на эту сцену поверхностно, собаки видят; они хорошо выглядят", – говорит Агирре. "Но если вы посмотрите на микрорельеф их сетчатки, у них не все хорошо."
К сожалению, пациенты – как собаки, так и люди – все еще могут быть относительно молодыми, когда достигают этого порогового уровня, что вызывает опасения, что улучшенное зрение у пациентов после получения генной терапии может длиться не всю их жизнь.
Исследователи говорят, что это открытие подчеркивает важность рассмотрения вторичных методов лечения наряду с генной терапией, направленной на исправление основной генетической мутации. В настоящее время они тестируют другие методы лечения, предотвращающие гибель клеток.
Еще одно наблюдение, которое может вызвать дополнительные исследования, заключается в том, что глаза, получавшие лечение генной терапией, демонстрировали прогрессирующую, но еще меньшую дегенерацию сетчатки, а не только в области, где вектор генной терапии достиг.
«Мы наблюдали это небольшое глобальное усиление защитного эффекта», – говорит Гардинер. "В настоящее время мы пытаемся добиться этого неожиданного эффекта."