Опубликованные в журнале Developmental Cell, исследователи под руководством Евы Антон, доктора философии, профессора клеточной биологии и физиологии Университета Калифорнии в Чапел-Хилл, показывают, как две генные мутации изменяют функцию ресничек нейронов – усиковидных выступов, обнаруженных на многих типах клеток. Возникающие в результате дисфункциональные реснички влияют на связность аксонов и приводят к редким расстройствам, связанным с синдромом Жубера (JSRD).
«Наши эксперименты демонстрируют, что цилиарная передача сигналов способствует определенным паттернам развития и связи аксонного тракта», – сказал Антон, член Центра нейробиологии UNC. «Нарушение цилиарной передачи сигналов может привести к порокам развития аксонального тракта при JSRD."
Хотя реснички обнаруживаются на большинстве типов клеток, их значение в развитии мозга до недавнего времени в значительной степени недооценивалось.
Ученые теперь знают, что реснички чувствуют окружающую среду, а дисфункциональные реснички нарушают рост аксонов и связь во время внутриутробного развития. У детей, рожденных с дисфункциональными ресничками и связанным с ними нерегулярным ростом аксонов и связностью, может развиться JSRD.
Признак коренного зуба, характерный дефект проекций аксонов, обнаруживаемый на МРТ-изображениях головного мозга, часто используется для диагностики JSRD. Люди с этим заболеванием испытывают задержку развития, умственную отсталость, аномальные дыхательные ритмы, проблемы с контролем движений своего тела и другие серьезные проблемы со здоровьем. Но как это происходит, непонятно.
Используя нейрон-специфические мышиные генетические модели двух генов, называемых Arl13b и Inpp5, и связанные с ними человеческие мутации от пациентов с JSRD, а также химио-генетические и опто-генетические манипуляции с передачей сигналов первичных ресничек, Антон и его коллеги исследовали, как реснички становятся дисфункциональными и влияют на связность аксонов. во время развития мозга.
У мышей они обнаружили, что делеция Arl13b или Inpp5e ухудшает способность первичной реснички функционировать в качестве сигнального концентратора, что позволяет им исследовать, как управляемая ресничками передача сигналов регулирует рост и связь аксонов в нормальном мозге и мозге JSRD. Антон и его коллеги определили связанные с ресничками изменения в передаче сигналов в клетках, особенно те, которые опосредуются основными сигнальными белками PI3K AKT и AC3, которые эффективно модулируют поведение аксонов.
До этого исследования значение первичных ресничек в возникновении связи мозга не было определено.
Исследовательское сообщество также не поняло точно, как дисрегуляция ресничек приводит к дефектам аксонального тракта при расстройствах, связанных с синдромом Жубера.
«Проливая свет на значение первичных ресничек в возникновении связи между мозгом, это исследование помогает нам понять, как нарушение регуляции ресничек привело к дефектам аксонального тракта при расстройствах, связанных с синдромом Жубера», – сказал Антон. «Наши исследования показывают, что точные манипуляции с цилиарной передачей сигналов в будущем могут быть протестированы и использованы для устранения дефектов нейрональной связи при цилиопатиях, таких как JSRD."
Это исследование финансировалось Национальным институтом здравоохранения и Советом по естественным и инженерным исследованиям Канады.
Другими авторами являются Джами Го, Джеймс Отис, Сара Сучиу, Кристи Каталано, Лей Син, Санди Констебл, Дагмар Вахтен, Стефани Гуптон, Дженис Ли, Амелия Ли, Кэтрин Блэкли, Трэвис Птачек, Джереми Саймон, Стефани Шурманс, Гаррет Стубер и Тамара. Каспары.