Ученые обнаружили, что отличительным признаком болезни Паркинсона является внутринейрональное накопление и прогрессирующее распространение скоплений в определенных областях мозга, известных как тельца Леви. Эти включения тельца Леви образуются в основном за счет накопления белка, называемого альфа-синуклеином. Из-за корреляции между размером скоплений тельцов Леви и тяжестью клинических симптомов болезни Паркинсона было широко признано, что эти включения ускоряют процесс заболевания.
Следовательно, определение молекул и условий, которые уменьшают или останавливают образование токсичных включений, содержащих альфа-синуклеин, может быть полезным для пациентов с болезнью Паркинсона.
Исследовательская группа под руководством к.б.н. Ассии Шишевой.D., профессор физиологии медицинского факультета Государственного университета Уэйна сделал прорыв в области нового молекулярного механизма, который может предоставить средства для «плавления» этих патологических скоплений.
В течение почти 15 лет лаборатория Шишева изучала клеточные функции двух ферментов, PIKfyve и Sac3, и одного вспомогательного белка ArPIKfyve – трех белков, первоначально открытых ее группой с 1999 по 2007 год, – и роль, которую эти белки играют в механизмах заболевания. Предыдущая работа команды Шишева показала, что если фермент Sac3 не связан и не защищен ArPIKfyve, он склонен к быстрой гибели внутри клетки.
Кроме того, они обнаружили, что этот двойной белковый комплекс ArPIKfyve-Sac3 является частью более крупной тройной сборки, включающей также фермент PIKfyve. Тройной комплекс контролирует производство и оборот одной редкой молекулы фосфолипида, которая контролирует движение мембран к пищеварительной системе клетки.
Остается загадкой, почему мутации Sac3 связаны с нейродегенерацией у людей, тогда как человеческие мутации в PIKfyve в настоящее время связаны только с относительно доброкачественным заболеванием роговицы. Это заставило команду Шишева поверить, что двойной комплекс ArPIKfyve-Sac3 выполняет отдельные функции в мозге. Группа Шишева стремилась идентифицировать специфические для мозга белки, которые физически взаимодействуют только с двойным комплексом ArPIKfyve-Sac3.
В недавней статье «Белковый комплекс связанной с нейродегенерацией фосфоинозитид фосфатазы Sac3 и ArPIKfyve связывает синафилин-1, связанный с тельцами Леви, предотвращая его агрегацию», опубликованный в Интернете в Журнале биологической химии, Шишева и ее исследовательская группа охарактеризовали роман партнер взаимодействия комплекса ArPIKfyve-Sac3 в головном мозге.
The Journal of Biological Chemistry – крупнейший и наиболее цитируемый журнал в мире, основанный на алгоритме PageRank.
«Мы обнаружили, что комплекс ArPIKfyve-Sac3 связывает синфилин-1, белок, уже вовлеченный в патогенез болезни Паркинсона через его взаимодействие с альфа-синуклеином», – сказала Шишева. «Как альфа-синуклеин, синфилин-1 также улавливается аномальными отложениями тельцов Леви. Наше исследование показало, что комплекс ArPIKfyve-Sac3 является эффективным ингибитором образования агрегатов синфилином-1."
Кроме того, команда Шишева обнаружила, что чрезмерный уровень Sac3 вызывает самоагрегацию белка и еще больше способствует слипанию синфилином-1.
Неудивительно, что японские исследователи недавно обнаружили, что чрезмерное количество Sac3 накапливается в тельцах Леви. Следовательно, комплекс ArPIKfyve-Sac3 может ускорить проявление болезни Паркинсона двумя способами: когда он слишком низкий и когда Sac3 непропорционально высокий.
Эти наблюдения повышают вероятность того, что повышение уровня комплекса ArPIKfyve-Sac3 может иметь положительный эффект при болезни Паркинсона.
По словам Шишевой, комплекс ArPIKfyve-Sac3 может сдвигать распределение синфилина-1 от формы множественных агрегатов к растворимой форме. Будущие попытки блокировать формирование агрегатов или разрушать сформированные агрегаты синфилина-1 и, возможно, альфа-синуклеина на основе комплекса ArPIKfyve-Sac3 могут оказаться полезными в качестве терапевтического подхода к снижению нейродегенерации при болезни Паркинсона.
Текущее исследование дает новое понимание механизмов нейродегенерации и важные подсказки о новых молекулярных средствах для уменьшения цитоплазматических агрегатов при болезни Паркинсона.