Однако исследовательская группа под руководством профессора Ричарда Циммермана и доктора Маркуса Грейнера обнаружила, что примерно у половины обследованных пациентов присутствовал клеточный механизм, который мог препятствовать эффективности новой терапии. Молекулярные биологи обнаружили, что эта устойчивость была вызвана повышенной концентрацией белка Sec62 в опухолевых клетках. Результаты их лабораторных экспериментов с клеточными линиями показывают, что фармацевтически активный агент, ранее использовавшийся при лечении психотических расстройств, может противодействовать наблюдаемой клеточной резистентности, а также подавлять миграцию клеток.
Исследовательская группа опубликовала свои выводы в медицинском журнале BMC Cancer.
Рак простаты – самая распространенная злокачественная опухоль у мужчин. Новый терапевтический подход к борьбе с заболеванием в настоящее время является предметом международных исследований.
В последние годы ученые США разработали ряд аналогов тапсигаргина, которые способны избирательно убивать опухолевые клетки, опустошая запасы кальция в этих клетках. Но недавнее исследование, проведенное учеными медицинского факультета Саарландского университета в Хомбурге, показало, что примерно у половины пациентов, страдающих раком простаты, можно ожидать, что опухолевые клетки проявят устойчивость к этой новой форме терапии. «Механизм устойчивости обусловлен более высокой концентрацией белка Sec62», – объясняет профессор Ричард Циммерманн. В результате повышения уровня Sec62 белок кальмодулин может более эффективно закрывать каналы утечки кальция в мембране важного внутриклеточного хранилища кальция, известного как эндоплазматический ретикулум. «Вот почему опухолевые клетки с более высокой концентрацией Sec62 демонстрируют большую устойчивость к схемам лечения, основанным на аналогах тапсигаргина», – говорит Циммерманн.
Работая с культурами опухолевых клеток в лаборатории, группа Циммерманна из отдела медицинской биохимии и молекулярной биологии нашла возможное решение проблемы, и их результаты были опубликованы в журнале BMC Cancer. «Используя линии опухолевых клеток, мы смогли показать, что вещество под названием трифлуоперазин (TFP) способно противодействовать наблюдаемой устойчивости. TFP использовался в качестве антипсихотического средства и продавался в Германии под брендом Jatroneutral®, где он использовался для лечения психотических расстройств ”, – объясняет д-р Маркус Грейнер, член исследовательской группы профессора Циммерманна. «TFP связывается непосредственно с белком кальмодулином и, таким образом, нарушает опосредованное кальмодулином закрытие кальциевых каналов», – объясняет Грейнер.
Было показано, что Sec62 является важным опухолевым маркером, i.е. белок, который в повышенных концентрациях встречается в опухолевых клетках не только при карциномах простаты, но также при карциномах щитовидной железы и легких. Исследователи из Хомбурга видят корреляцию между присутствием белка Sec62 и более агрессивной опухолью и, следовательно, более низкими показателями выживаемости пациентов.
Исследовательская группа также измерила повышенные концентрации Sec62 в опухолях, которые уже дали метастазы. «Кальций – важная сигнальная молекула, которая регулирует миграцию клеток, которая сама по себе является важным фактором метастазирования опухоли», – говорит Маркус Грейнер. Кальций в клетках гарантирует, что клетки могут определять направление, в котором они мигрируют.
Если эти опухолевые клетки обработать TFP, запасы кальция будут опустошены, и клетки по существу потеряют свою ориентацию. «Это приводит к почти полному прекращению клеточной миграции», – объясняет Грейнер.
«Мы предлагаем терапевтический подход на основе TFP в сочетании с аналогами тапсигаргина. В будущем это может быть терапевтическим вариантом для тех многих пациентов, опухоли которых имеют высокую клеточную концентрацию Sec62, что может сделать их непригодными для лечения тапсигаргином ”, – говорит Грейнер.
Результаты, полученные исследовательской группой из Хомбурга, теперь будут оцениваться на моделях опухолей, прежде чем можно будет предложить какие-либо клинические испытания.