В статье, опубликованной в Proceedings of the National Academy of Sciences, исследователи показали, что характеристики TDP включают разрушение раковых генов во всем геноме, потерю контроля клеточного цикла и восстановление повреждений ДНК, а также повышенную чувствительность к цисплатину, химиотерапии на основе платины.
«Распространенный тройной отрицательный рак груди, яичников и эндометрия трудно поддается лечению, с плохим прогнозом», – говорит Лю. "Наши результаты дают возможность охарактеризовать приблизительно 40% этих опухолей с помощью тандемной дупликаторной шкалы на основе генома и лечить их наилучшим возможным лекарством, обеспечивая большую точность и эффективность, чем раньше."
Структурные мутации, известные как тандемные дупликации, при некоторых тройных отрицательных формах рака молочной железы, яичников и эндометрия возникают, когда репликация ДНК во время нарушения функции деления клеток, и дупликации коротких участков скопированной ДНК вставляются в геном рядом с сегментами, из которых они были скопированы.
Эти тандемные последовательности дупликации разрушают гены в точках их вставки и рядом с ними и удваивают производство генов, которые случайно копируются, непрерывно, в середине.
Изучив более 3000 раковых геномов, исследователи обнаружили характерный «фенотип тандемного дупликатора» в клетках с большим количеством тандемных дупликаций, распределенных по всему геному. Затем они разработали формулу для оценки типов рака и выявления рака с этим признаком.
Некоторые из наиболее важных раковых генов сыграли роль в создании этой геномной конфигурации – например, тандемные дупликаторы рака часто имеют дисфункциональный TP53 и сниженную экспрессию BRCA1, оба важных супрессора опухоли, – но другие гены также участвовали в сверхэкспрессии, в том числе которые играют роль в репликации клеток.
Эти результаты показывают, что при раке этого типа несколько компонентов работают вместе, чтобы развить фенотип тандемного дупликатора, который, в свою очередь, вызывает последующие генетические изменения, которые стимулируют распространение и рост рака.
Тройной отрицательный рак груди, яичников и эндометрия, выявленный с помощью TDP, показал высокую чувствительность к цисплатину. Исследователи наблюдали сильную реакцию как в культуре клеток, так и в опухолях, полученных от пациентов, имплантированных мышам, при этом некоторые из тандемных дупликаторных опухолей демонстрировали полный ответ (уменьшение опухоли более чем на 80%).
Ни одна из опухолей без этого признака не показала ответа на цисплатин.