Работа, опубликованная в журнале Nature Medicine, является результатом совместных усилий ученых из Гарвардского института стволовых клеток, Института биологической инженерии Висс, Бостонской детской больницы, Гарвардской школы инженерных и прикладных наук и Гарвардской медицинской школы. Он сочетает в себе опыт «органы на чипе» Кевина Кита Паркера, доктора философии, и стволовые клетки, а также клинические идеи Уильяма Пу, доктора медицины.
Используя свой междисциплинарный подход, исследователи смоделировали сердечно-сосудистое заболевание, синдром Барта, редкое Х-сцепленное заболевание сердца, вызванное мутацией одного гена, называемого тафаззин, или TAZ. Заболевание, которое в настоящее время не поддается лечению, в основном возникает у мальчиков и связано с рядом симптомов, влияющих на работу сердца и скелетных мышц.
Исследователи взяли клетки кожи у двух пациентов с синдромом Барта и преобразовали их в стволовые клетки, несущие TAZ-мутации этих пациентов. Вместо использования стволовых клеток для создания отдельных сердечных клеток в чашке, клетки выращивали на чипах, выстланных белками внеклеточного матрикса человека, которые имитируют их естественную среду, заставляя клетки соединяться вместе, как если бы они образовывали больное человеческое сердце. Сконструированная пораженная ткань сокращалась очень слабо, как и сердечная мышца, наблюдаемая у пациентов с синдромом Барта.
Затем исследователи использовали редактирование генома – технику, впервые разработанную сотрудником Гарварда Джорджем Черчем, доктором философии – для мутации TAZ в нормальных клетках, подтвердив, что этой мутации достаточно, чтобы вызвать слабое сокращение сконструированной ткани. С другой стороны, доставка продукта гена TAZ в больную ткань в лаборатории исправила сократительный дефект, создав первую тканевую модель коррекции генетического заболевания сердца.
«Вы на самом деле не поймете значение генетической мутации отдельной клетки, пока не создадите огромный кусок органа и не увидите, как он функционирует или не функционирует», – сказал Паркер, который более десяти лет работал над «органами. -чиповая технология. «В случае клеток, выращенных у пациентов с синдромом Барта, мы наблюдали гораздо более слабые сокращения и нерегулярную сборку тканей. Возможность моделировать болезнь от одной клетки до ткани сердца, я считаю, что это большой шаг вперед."
Кроме того, ученые обнаружили, что мутация TAZ работает таким образом, чтобы нарушить нормальную активность митохондрий, которые часто называют энергетическими установками клетки за их роль в выработке энергии. Однако мутация не повлияла на общее энергоснабжение клеток.
В том, что может быть недавно идентифицированной функцией митохондрий, исследователи описывают прямую связь между функцией митохондрий и способностью сердечной клетки строить себя таким образом, чтобы она могла сокращаться.
«Мутация TAZ заставляет клетки синдрома Барта производить избыточное количество активных форм кислорода или ROS – нормального побочного продукта клеточного метаболизма, выделяемого митохондриями, – которые не были признаны важной частью этого заболевания», – сказал Пу, которому небезразлично. для пациентов с расстройством.
«Мы показали, что, по крайней мере, в лаборатории, если вы подавите чрезмерное производство ROS, вы можете восстановить сократительную функцию», – добавил Пу. "Теперь, можно ли этого достичь на животной модели или на пациенте, это совсем другое дело, но если бы это удалось, это предложило бы новый терапевтический подход."
Его команда сейчас пытается воплотить это открытие, проводя терапию ROS и генную заместительную терапию на животных моделях синдрома Барта, чтобы увидеть, может ли что-нибудь потенциально помочь пациентам-людям. В то же время ученые используют свою человеческую «болезнь сердца на чипе» в качестве платформы для тестирования лекарств, которые потенциально проходят испытания или уже одобрены, которые могут быть полезны для лечения этого расстройства.
«Мы пытались заправить несколько игл одновременно, и это, безусловно, окупилось», – сказал Паркер. «Я чувствую, что технологии, которыми мы обладаем в оружейной промышленности, и исследователи из университетов с инструментами, необходимыми им для борьбы с этой болезнью."
И Паркер, и Пу, впервые заявившие о сотрудничестве на Стокгольмской конференции 2012 года, приписывают свое партнерство и научную согласованность в успехе этого исследования.
Паркер утверждал, что технология “ органы на чипе ”, которая была флагманом его лаборатории, работала так быстро и хорошо только из-за высокого качества сердечных клеток, полученных из Pu.
«Когда мы впервые разместили эти клетки на чипе, Меган, одна из первых авторов, написала мне« это работает »», – вспоминает он. "Мы думали, что нам предстоит гораздо более тяжелый бой."
«Когда меня спрашивают, в чем уникальность работы в Гарварде, я всегда вспоминаю эту историю», – сказал Пу. «Разнообразный состав людей и передовые технологии, доступные в Гарварде, безусловно, сделали это исследование возможным."