Группа ученых из Университета Брауна обнаружила, что снижение экспрессии фундаментально важного гена Myc значительно увеличивает продолжительность здоровой жизни лабораторных мышей, что является первым подобным открытием, касающимся этого гена у млекопитающих.
Myc обнаружен в геномах всех животных, от первобытных одноклеточных организмов до людей. Это основная тема биомедицинских исследований, и было показано, что он является центральным регулятором пролиферации, роста и гибели клеток.
Это настолько широко распространенное и фундаментальное значение, что животные не могут жить без него. Но у людей и мышей слишком высокая экспрессия белка, который кодирует Myc, тесно связана с раком, что делает его хорошо известной, но неуловимой целью разработчиков лекарств.
В новом исследовании, опубликованном в журнале Cell, ученые сообщают, что когда они разводили лабораторных мышей, чтобы иметь только одну копию гена вместо двух нормальных, тем самым снижая экспрессию кодируемого белка, эти мыши жили в среднем на 15 процентов дольше. – на 20 процентов дольше у самок и на 10 процентов дольше у самцов – по сравнению с обычными мышами.
Более того, экспериментальные мыши показали много признаков улучшения здоровья в пожилом возрасте.
Экспериментальные – "гетерозиготные" – мыши выросли примерно на 15 процентов меньше, чем нормальные мыши (вероятный недостаток в дикой природе), но это был единственный заметный недостаток, обнаруженный на сегодняшний день из-за отсутствия второй копии гена, – сказал старший. автор Джон Седивий, Hermon C. Bumpus профессор биологии и профессор медицинских наук в Браун.
"Животные определенно стареют медленнее", – сказал он. "Они дольше сохраняют функции своих органов и тканей."
Физиологические различия
Эта оценка основана на подробных исследованиях физиологии – вплоть до молекулярного уровня – гетерозиготных и нормальных мышей.
Исследователи провели эти эксперименты, чтобы попытаться понять разницу в продолжительности жизни между двумя группами.
Со-ведущий автор Джеффри Хоффман, студент-медик и докторант, руководил исследованиями здоровья мышей, в том числе различных систем организма.
Во многих случаях они были такими же, как и их обычные коллеги. Так же хорошо воспроизводятся, например.
«Эти мыши невероятно нормальные, но они действительно долгожители», – сказал Седиви. "Причина, по которой мы были поражены этим, заключается в том, что во многих других моделях долголетия, таких как ограничение калорийности или лечение рапамицином, животные живут дольше, но у них также есть некоторые проблемы со здоровьем."
Вместо этого у гетерозиготных мышей Myc просто было меньше проблем со старением.
У них не развился остеопороз, они поддерживали более здоровый баланс Т-клеток иммунной системы, имели меньше сердечного фиброза, были более активными, испытывали меньшее замедление метаболизма, связанное с возрастом, производили меньше холестерина и демонстрировали лучшую координацию.
Аспирант и со-ведущий автор Сяоай Чжао, тем временем, провел молекулярный анализ нескольких путей, которые, как известно, участвуют в регулировании долголетия, чтобы выяснить, чем они могут отличаться.
Конечно, у гетерозиготных мышей наблюдались изменения в сигнальных путях IGF-1, а также в путях определения питательных веществ и энергии, но как Myc задействует эти механизмы, до сих пор не ясно. Особый интерес представляет то, что гетерозиготные мыши показали меньший синтез белка в нескольких тканях. Известно, что регуляция этого процесса находится под прямым контролем Myc, и известно, что его уменьшение различными способами продлевает продолжительность жизни у различных видов, от дрожжей до млекопитающих.
Полногеномные паттерны экспрессии генов показали, что гетерозиготы Myc имели значительные различия в путях, связанных с метаболизмом и иммунной системой. Эти модели, однако, лишь частично совпадали с моделями, наблюдаемыми в других мероприятиях по увеличению продолжительности жизни.
Исследования Чжао и Хоффмана также выступают против роли Myc в часто цитируемой парадигме увеличения продолжительности жизни: усиление регуляции различных механизмов защиты от стресса. Их экспериментальные мыши, казалось, страдали от стресса и последствий стресса, как и нормальные мыши.
По словам Седиви, различные преимущества снижения Myc по сравнению с другими лабораторными удлинителями долголетия показывают, что, поскольку есть много способов, которыми организм может разрушаться со старением, может быть много способов предотвратить это.
«Есть несколько способов стать долгожителями», – сказал Седиви.
Помощь людям?
В долгосрочной перспективе Седиви выразил оптимизм в отношении того, что выводы о Myc могут иметь значение для здоровья человека.
По его словам, поиск правильной мишени для лекарства в одном из ключевых путей метаболизма или иммунной системы Myc может продлить или не продлить продолжительность жизни человека, но это может помочь людям оставаться более здоровыми с возрастом – например, если это может уменьшить остеопороз у людей. как это происходит с мышами. В частности, по словам Седиви, он подчеркивает важность процесса синтеза белка как цели вмешательств, которые, вероятно, окажут широкое влияние на многие системы органов.
И исследование также предлагает поддержку компаниям, стремящимся разработать противораковые препараты, которые блокируют сверхэкспрессию Myc.
Нормальная экспрессия Myc так же важна для физиологии, как кажется, что, по крайней мере, у мышей было много существенных преимуществ в снижении ее, скажем, наполовину. Таким образом, сказал Седиви, любое лекарство, которое может напрямую воздействовать на Myc, вероятно, найдет множество применений помимо рака.
Помимо Седиви, Хоффмана и Чжао, другими авторами статьи являются Марко Де Чекко, Эбигейл Петерсон, Лука Паглилароли, Джаяминакши Маниваннан Бин Фенг, Томас Серр, Кевин Бат, Хайян Сю и Никола Неретти из Брауна; Джин Хаббард, Венбо Ци и Холли Ван Реммен из Техасского университета; Юнцин Чжан и Рафаэль де Кабо из Национального института старения; и Ричард Миллер из Мичиганского университета.
Национальные институты здравоохранения (гранты R37AG016694, F30AG035592), Медицинский фонд Эллисона и Премия Гленна за исследования биологического механизма старения поддержали исследование. Некоторые эксперименты проводились в ядрах молекулярной патологии и геномики Университета Брауна.