Резюме исследования опубликовано в журнале Developmental Cell в октябре. 27.
Загадка гена TEM5 началась в 2000 году с исследования, проведенного Брэдом Ст. Croix, Ph.D., работает в лаборатории Берта Фогельштейна, М.D., исследователь Медицинского института Говарда Хьюза и профессор онкологии Клейтона, и Кеннет Кинзлер, доктор философии.D., профессор онкологии медицинского факультета Университета Джона Хопкинса. Исследователи сравнили активность генов в нормальных кровеносных сосудах с инфильтрацией колоректальных опухолей. Среди других различий было девять генов, которые были высокоактивны в кровеносных сосудах, связанных с опухолью, которые исследователи назвали маркером эндотелия опухоли (ТЕМ) с 1 по 9. (Эндотелиальные клетки относятся к типу клеток, из которых состоят кровеносные сосуды.)
В последующее десятилетие дальнейшие эксперименты выявили ключи к разгадке функции отдельных ТЕМ. К 2010 году стало известно, что у мышей, у которых отсутствует TEM5, также известный как GPR124, наблюдается дефект роста кровеносных сосудов в головном и спинном мозге. Мыши также показали дефектное формирование гематоэнцефалического барьера, молекулярной «стены», имеющей решающее значение для защиты мозга.
Эти данные вызвали интерес Джереми Натанса, М.D., Ph.D., исследователь Говарда Хьюза и профессор молекулярной биологии и генетики, нейробиологии и офтальмологии в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса, который изучал рост кровеносных сосудов в глазу, головном и спинном мозге.
Было известно, что белок TEM5 расположен во внешней мембране клетки, вероятно, принимает сигналы извне клетки и передает информацию сети белков внутри клетки.
Но не было известно, на какой сигнал он реагирует и к какой белковой сети подключается.
Первым ключом к разгадке Натанса и аспиранта Юлиана Чжоу было то, что дефекты кровеносных сосудов у мышей, у которых отсутствовал TEM5, были похожи на дефекты, обнаруженные у мышей, у которых отсутствовали два члена семейства сигнальных белков Wnt (произносится как «Wint»), хорошо известной группы. из 19 родственных белков, используемых для связи между клетками. Используя клетки, выращенные в лаборатории, Чжоу протестировал каждый из 19 известных белков Wnt и обнаружил, что только два из них могут активировать TEM5. Примечательно, что это были те же два белка Wnt, которые, как ранее было установлено, играют важную роль в развитии кровеносных сосудов в головном и спинном мозге.
Чтобы проверить, использует ли TEM5 сигнальную систему «Wnt» в кровеносных сосудах, исследователи искусственно активировали эту систему специально в клетках кровеносных сосудов мышей, лишенных TEM5. Дефекты кровеносных сосудов исчезли, что подтверждает связь между TEM5 и Wnt.
Натанс говорит, что TEM5 может быть хорошей мишенью для лечения рака, потому что – хотя TEM5 имеет решающее значение для развития эмбриональных кровеносных сосудов – мыши чувствуют себя хорошо, если TEM5 удаляется после рождения.
Натанс также предполагает, что временное отключение передачи сигналов Wnt в кровеносных сосудах может быть использовано для улучшения медикаментозного лечения заболеваний головного мозга. Некоторые потенциально эффективные препараты нельзя использовать для лечения заболеваний головного мозга, поскольку они не могут преодолевать гематоэнцефалический барьер.
Временное отключение этого барьера может позволить этим лекарствам получить доступ к мозгу.