«Как только мы узнали, что эта молекула под названием кортистатин А является очень мощной и селективной с точки зрения ингибирования роста клеток AML, мы протестировали ее на мышиных моделях AML и обнаружили, что она столь же эффективна, как и любая другая молекула, которую мы видели, без вредного воздействия на организм. эффекты ", – сказала Шаир. "Это говорит о том, что мы определили новый многообещающий терапевтический подход."
Он может быть доступен для тестирования на пациентах относительно скоро.
«Мы синтезировали кортистатин А и работаем над разработкой новых терапевтических средств на его основе, оптимизируя его лекарственные свойства», – сказал Шаир. "Учитывая нехватку эффективных методов лечения ОМЛ, мы осознаем важность как можно более быстрого продвижения его к клиническим испытаниям."
Процесс разработки лекарств занимает годы, но лаборатория Шаира очень близка к тому, чтобы иметь то, что известно как кандидат на разработку, который может быть использован на поздних стадиях доклинической разработки, а затем в клинических испытаниях. Потребуется промышленный партнер, чтобы продвигать технологию по этому пути и в конечном итоге получить одобрение регулирующих органов. Управление технологического развития (OTD) Гарварда ведет активные дискуссии в этом направлении.
Молекула работает, объяснил Шейр, путем ингибирования пары почти идентичных киназ, называемых CDK8 и CDK19, которые, как показывает его работа, играют ключевую роль в росте клеток AML.
Киназы действуют как часть плохо изученной массивной структуры ядра клетки, называемой медиаторным комплексом, который действует как мост между факторами транскрипции и транскрипционным механизмом. Шейр и его коллеги обнаружили, что подавление этих двух специфических киназ не приводит к прекращению всей транскрипции, а вместо этого имеет специфические для генов эффекты.
«Мы обработали клетки AML кортистатином А и измерили его влияние на экспрессию генов», – сказал Шейр. "Одним из первых сюрпризов было то, что он влияет на очень небольшое количество генов – мы думали, что их могут быть тысячи, но их всего несколько сотен."
Когда Шаир, Генри Пелиш, старший научный сотрудник в области химии и химической биологии, а затем доктор философии.D. студент Брайан Ляу внимательно изучил, какие гены были затронуты, они обнаружили, что многие из них связаны с регуляторными элементами ДНК, известными как «супер-энхансеры»."
«В организме человека около 220 различных типов клеток – все они имеют один и тот же геном, но они должны образовывать такие вещи, как клетки кожи, костей и печени», – объяснил Шаир. "Во всех клетках имеется относительно небольшое количество регуляторных элементов ДНК, называемых суперэнхансерами.
Эти суперэнхансеры обеспечивают высокую экспрессию генов, многие из которых определяют клеточную идентичность. Большая часть рака – это ситуация, когда эта идентичность теряется, а клетки становятся плохо дифференцированными и застревают в состоянии, почти аналогичном стволовым клеткам."
В то время как несколько многообещающих потенциальных методов лечения рака атаковали болезнь, подавляя такие гены клеточной идентичности, Шаир и его коллеги были удивлены, обнаружив, что их молекула фактически увеличила активность этих генов в клетках AML.
«До этой статьи считалось, что рак усиливает эти гены, удерживая клетки в гиперпролиферативном состоянии и таким образом влияя на их рост», – сказал Шаир. "Но наша молекула утверждает, что это одна часть истории, и, кроме того, рак удерживает дозу этих генов в узком диапазоне. Если он слишком низкий, клетки умирают.
Если их толкнуть слишком высоко, как в случае с кортистатином А, они возвращаются к своей нормальной идентичности и перестают расти."
Лаборатория Шейра заинтересовалась этой молекулой несколько лет назад, вскоре после того, как она была впервые выделена и описана другими исследователями.
Ранние исследования показали, что он ингибирует лишь несколько киназ.
«Мы протестировали около 400 киназ и обнаружили, что он ингибирует только CDK8 и CDK19 в клетках, что делает его одним из наиболее селективных ингибиторов киназ, выявленных на сегодняшний день», – сказал Шаир. "Наличие соединений, которые точно поражают конкретную цель, таких как кортистатин А, может помочь уменьшить побочные эффекты и повысить эффективность. В каком-то смысле это разрушает догму, потому что мы думали, что молекула не может быть такой селективной и связываться в сайте, общем для всех ~ 500 киназ человека, но эта молекула делает это, и делает это из-за своих трех -размерная структура. Что интересно, большинство препаратов-ингибиторов киназ не имеют такой трехмерной структуры.
Природа говорит нам, что один из способов достичь такого уровня специфичности – это сделать молекулы более похожими на кортистатин А."
Исследовательская группа Шаира успешно синтезировала эту молекулу, которая помогла им изучить, как она работает и почему влияет на рост очень специфического типа клеток. Позже, благодаря финансированию и опыту разработки лекарств, предоставленных Гарвардским биомедицинским ускорителем Блаватника, лаборатория Шейра создала ряд новых молекул, которые, возможно, лучше подходят для клинического применения.
«Это сложный процесс получения [кортистатина А] – 32 химических этапа, – сказал Шаир, – но мы смогли найти менее сложные структуры, которые действуют так же, как природное соединение, с лучшими лекарственными свойствами, и они могут быть сделано в больших масштабах и примерно вдвое меньше шагов."
«В течение нескольких лет мы наблюдали, как это исследование продвигается от интригующего открытия до многообещающего кандидата на разработку», – сказал Исаак Кольберг, старший помощник проректора и главный директор по развитию технологий. "Последние результаты – настоящее свидетельство изобретательности Мэтта и его преданности делу борьбы с очень тяжелой болезнью."
Хотя предстоит еще много исследований, в частности, чтобы лучше понять, как CDK8 и CDK19 регулируют экспрессию генов, первые результаты впечатляют.
"Это то, ради чего вы занимаетесь наукой", – сказала Шаир. "Идея о том, что раз в 10 или 20 лет вы можете найти что-то настолько интересное, что проливает новый свет на важные и сложные проблемы.
Это дает нам возможность сформировать новое понимание рака, а также разработать новые терапевтические методы его лечения. Мы очень взволнованы и нам любопытно посмотреть, к чему это приведет."