«Мы обнаружили, что специфический для стволовых клеток белок OCT4 запускает определенные гены, которые при активации заставляют клетку дифференцироваться или становиться более специализированной», – сказал Ласло Надь, M.D., Ph.D., профессор и директор программы геномного контроля метаболизма и старший автор исследования. "Это примирование настраивает реакцию стволовых клеток на сигналы, которые вызывают дифференциацию, и делает основной генетический процесс более эффективным."
Дифференциация имеет значение
По мере того, как организм – такой как человек – развивается от своей простейшей, самой ранней формы к зрелости, его клетки переходят из очень гибкого состояния – стволовые клетки – в более специализированные типы, составляющие его ткани. Многие лаборатории пытаются воспроизвести этот процесс, чтобы генерировать определенные типы клеток, которые можно было бы трансплантировать пациентам для лечения болезни.
Например, бета-клетки поджелудочной железы могут лечить диабет, а нейроны, вырабатывающие дофамин, могут лечить болезнь Паркинсона.
Что делает OCT4
OCT4 – это фактор транскрипции – белок, регулирующий активность генов, который поддерживает способность стволовых клеток давать начало любой ткани в организме. OCT4 работает, сидя на ДНК и рекрутируя факторы, которые либо помогают инициировать, либо подавляют чтение определенных генов.
Новое исследование показывает, что в определенных генах OCT4 также взаимодействует с факторами транскрипции, которые активируются внешними сигналами, такими как рецептор ретиноевой кислоты (витамина А) (RAR) и бета-катенин, чтобы включить соответствующие гены. Витамин А превращает стволовые клетки в предшественников нейронов, а активация бета-катенина с помощью Wnt может либо поддерживать плюрипотентность, либо способствовать не нейральной дифференцировке, в зависимости от того, какие другие сигналы присутствуют.
Рекрутирование этих факторов «запускает» подмножество генов, которые могут активировать факторы, реагирующие на сигнал.
Большая картинка
«Наши результаты предполагают общий принцип того, как один и тот же сигнал дифференцировки вызывает различные переходы в разных типах клеток», – добавил Надь. «В то время как в стволовых клетках OCT4 рекрутирует RAR в нейронные гены, в клетках костного мозга другой фактор транскрипции рекрутирует RAR в гены для программы гранулоцитов. Какие факторы определяют эффекты сигналов дифференцировки в клетках костного мозга – и других типах клеток – еще предстоит определить."
Следующие шаги
«В некотором смысле мы нашли код для стволовых клеток, который связывает входные сигналы, такие как витамин А и Wnt, с выходными – типами клеток», – сказал Надь. «Теперь мы планируем изучить, ведут ли другие факторы транскрипции аналогично OCT4, то есть найти код в более зрелых типах клеток.
"Если другие факторы также будут выполнять эту двойную функцию – как поддержание текущего состояния, так и подготовку определенных генов к ответу на внешние сигналы, – это ответит на ключевой вопрос биологии развития и продвинет область исследований стволовых клеток."
Это исследование было выполнено в сотрудничестве с учеными Дебреценского университета в Венгрии, Университета Лестера в Великобритании, Института молекулярной генетики Макса Планка, Вюрцбургского университета и Центра молекулярной медицины Макса Дельбрука в Германии, Института de Genomique во Франции и Медицинский колледж Weill Cornell, при поддержке грантов Венгерского фонда научных исследований, Венгерской программы исследования мозга и U.S.
Национальные институты здоровья.