Исследование, опубликованное 10 июня 2020 года в журнале PLoS Biology, впервые раскрывает роль молекулы под названием IRE1? играет в определении того, способствуют ли макрофаги воспалению в тканях, окружающих раковые клетки – области, известной как микросреда опухоли – и снижают ли способность других иммунных клеток бороться с раком. Известно, что воспаление способствует росту опухоли, что делает IRE1? привлекательная цель для будущих исследований и разработки лекарств.
«Мы знаем, что это сказывается на способности человека бороться с раком, когда микросреда опухоли не регулируется должным образом, когда есть смесь про- и противовоспалительных макрофагов», – сказал старший автор Маурицио Занетти, доктор медицины, профессор медицины в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего и заведующий лабораторией иммунологии онкологического центра Калифорнийского университета в Сан-Диего Мур. "Мы обнаружили здесь то, как это происходит, и потенциальный способ обратить это вспять."
IRE1? является ключевым регулятором развернутого белкового ответа, клеточного процесса, который клетки млекопитающих используют для борьбы со стрессом. Жизнь в микросреде опухоли является стрессом для иммунных и раковых клеток, поскольку они могут быть отрезаны от кислорода и питательных веществ.
IRE1? и ответ развернутого белка часто может определять, выживает ли клетка в этих условиях.
В новом исследовании Занетти и его команда впервые показывают, что IRE1? и развернутый белковый ответ также ответственны за нарушение функции иммунных клеток в микроокружении опухоли.
Исследователи обнаружили, что IRE1? регулирует активацию макрофагов, определяя, секретируют ли эти многочисленные иммунные клетки молекулы, которые усиливают воспаление и в то же время производят сигналы, подавляющие иммунную систему. Они также обнаружили, что IRE1? повышает уровень PD-L1, молекулы, которая подавляет другие иммунные клетки.
Чтобы подтвердить свои выводы на мышах, Занетти и его команда искали IRE1? закономерности в геномных данных, доступных в Атласе генома рака (TCGA), базе данных Национального института здравоохранения, содержащей информацию о геноме тысяч опухолей человека. Они обнаружили, что при раке груди и шейки матки у человека присутствие макрофагов IRE1? предсказывает наличие PD-L1.
IRE1?Недавно открытая роль в регуляции PD-L1 важна, потому что взаимодействие между PD-L1 на опухолевых клетках и его рецептором на иммунных клетках говорит иммунной системе, чтобы она оставила опухолевые клетки в покое. Ингибиторы контрольных точек, тип иммунотерапии рака, лечат рак, блокируя это взаимодействие, и, таким образом, повышают способность иммунной системы бороться с раком. Другие недавние исследования показали, что реакция человека на иммунотерапию против PD-L1 зависит от PD-L1, присутствующего в его макрофагах, а не от опухолевых клеток.
По словам Занетти, это означает, что терапевтический препарат, подавляющий IRE1 макрофагов? может косвенно работать как ингибитор контрольной точки – без IRE1? может означать меньше PD-L1, устраняя тормоз и позволяя иммунной системе человека лучше атаковать опухолевые клетки самостоятельно.
Чтобы проверить этот подход, команда разработала мышей без IRE1? ген в своих макрофагах. Эти IRE1?-мыши с дефицитом выжили при меланоме лучше, чем контрольные мыши.
"Смысл терапии заключается в том, что в будущем мы сможем локально подавлять IRE1? специально для предотвращения неправильной регуляции макрофагов, которые инфильтрируют опухоли и, таким образом, склоняют чашу весов в пользу иммунной системы, а не опухоли », – сказал Занетти. «Существует острая необходимость в разработке IRE1? ингибиторы в качестве терапевтических средств для людей."